Una puesta al día fundamental | 29 JUN 21

Cáncer de páncreas

Novedades en el diagnóstico y tratamiento.
Autor/a: Jonathan D Mizrahi, Rishi Surana, Juan W Valle, Rachna T Shroff  The Lancet 2020;4 395: 200820
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

El cáncer de páncreas (CP) sigue siendo una neoplasia maligna muy letal. En EE. UU., la tasa de supervivencia a los 5 años en el momento del diagnóstico es del 10%, ya que casi el 80-85% de los pacientes, presentan enfermedad irresecable o metastásica.

Incluso para el pequeño subgrupo de pacientes portadores de un CP resecable, el pronóstico sigue siendo malo, ya que solo el 20% sobrevive a los 5 años después de la cirugía.

Los avances en la última década en el diagnóstico, el manejo perioperatorio, las técnicas de radioterapia y las terapias sistémicas para la enfermedad avanzada, han adquirido importancia, pero con un modesto impacto en la evolución de los pacientes.

Los autores manifiestan que “se requieren desesperadamente nuevas estrategias de cribado de los pacientes de alto riesgo, para detectar tumores de páncreas en etapas tempranas , y así tener un impacto clínicamente significativo.

Epidemiología y factores de riesgo

Según la American Cancer Society, el CP es el tercero en prevalencia, detrás de los cánceres de pulmón y colorrectal. Es la séptima causa principal de muerte por cáncer en ambos sexos, en todo el mundo. En Europa, se prevé que el CP pronto supere al cáncer de mama como tercera causa principal de muerte por cáncer. Se ha observado que ciertas variables, como la raza, el estado civil y el nivel del seguro, afectan los resultados en pacientes con diagnóstico de CP.

Los factores de riesgo modificables asociados al CP incluyen la obesidad, la diabetes tipo 2 y el tabaquismo.

Un estudio de cohorte de National Insititutes of Helath mostró que los pacientes con sobrepeso u obesidad tenían mayor probabilidad de desarrollar CP, en comparación con los pacientes con un índice de masa corporal normal. La infiltración grasa del páncreas ha sido correlacionada con el desarrollo de neoplasias intraepiteliales pancreáticas (NIEP), precursoras del adenocarcinoma ductal pancreático (ADP).

También se ha vinculado al CP con factores genéticos. Las mutaciones de BRCA2 son los factor de riesgo hereditario de CP más comunes, con un riesgo relativo de 3,5 de desarrollar la enfermedad. También se observaron mutaciones en la línea germinal, en CDKN2A (melanoma familiar de lunares múltiples atípicos), asociadas con un 17% más de riesgo de CP.

Las mutaciones de la línea germinal en genes importantes para la respuesta al daño del ADN (por ej., ATM) y la reparación del ADN (por ej., MLH1, H2, MSH6, como se ve en síndrome de Lynch, PALB2) también se asocian con mayor riesgo de desarrollar CP. Los pacientes con síndrome de Lynch tienen casi 8,6 veces mayor riesgo de CP a los 70 años que la población general, con tumores que exhiben inestabilidad de microsatélites, sensibilizándolos particularmente a la terapia con inhibidores de los puntos de control.

La pancreatitis crónica es un factor de riesgo bien conocido de CP. Los pacientes con pancreatitis hereditaria tienen 40% de riesgo de CP, durante toda su vida. Existen otras alteraciones genéticas hereditarias bien conocidas para el CP. Es así, que importantes entidades científicas estadounidenses recomiendan hacer pruebas de la línea germinal a todos los pacientes con diagnóstico de CP.

Características histológicas y moleculares

La mayoría de los CP son adenocarcinomas ductales y, por lo tanto, representan la malignidad del páncreas exócrino, mientras que una minoría son tumores neuroendócrinos.

La mayoría de los ADP se originan en lesiones precursoras, denominadas NIEP, que progresan en un proceso escalonado, a través de la adquisición de alteraciones genéticas, y culminan con el desarrollo de ADP evidentes.

Una minoría de estos adenocarcinomas surge de neoplasias quísticas, como las neoplasias mucinosas papilares intraductales. Sin embargo, a menudo se comprueba que estas neoplasias se localizan como ADP y podrían tener una firma genética distinta, sugestiva de un desarrollo divergente.

La caracterización molecular de la progresión grado 1 y 2 de las NIEP a ADP ha sido bien descrita en la literatura; se caracterizan por mutaciones puntuales en el oncogén KRAS (se halla casi en el 90% de los ADP). La NIEP de grado 1 tiene como rasgo característico, el , acortamiento de los telómeros, quizás con células que predisponen al desarrollo de mutaciones, a través de la inestabilidad cromosómica.

Las NIEP tempranas, particularmente las lesiones de grado 2, se asocian con la inactivación de 2 inhibidores de las cinasas ciclina dependientes, de dependencia cromosómica específica. Las etapas posteriores de la carcinogénesis, que representan los grados 3 y 4 de las NIEP, poseen marcas identificatorias genéticas características, como lo tienen también el 70% de d los ADP.

Los avances genómicos han facilitado los intentos de promover una subclasificación del CP según distintas firmas moleculares. Trabajos anteriores que utilizaron la expresión génica perfilada de muestras de ADP primario, junto con líneas celulares murinas, identificaron 3 subtipos moleculares de enfermedad, cada uno con resultados clínicos diferentes: clásico, quasi mesenquimático y símil exocrino.

Otro aspecto de la investigación identificó 2 subtipos moleculares: clásico y un subconjunto basal. Este último tiene características clínicas y moleculares similares a los subconjuntos basales que se hallan en otros tumores sólidos, como el cáncer de mama y el cáncer de vejiga. Otro esquema de categorización basado en un análisis genómico de 456 muestras de ADP clasificó los tumores en 4 subtipos distintos: escamoso, progenitor pancreático, inmunogénico y exocrino-endocrino diferenciado aberrante.

Se ha comprobado que el aspecto molecular de los cánceres símil escamosos, basales y quasi mesenquimáticos era similar, por lo que es probable que representen el mismo subgrupo de ADP. Estos tumores también fueron similares en sus resultados clínicos, presagiando un mal pronóstico y una peor respuesta a la quimioterapia, en comparación con los subgrupos progenitor pancreático o clásico. Finalmente, un análisis molecular de 309 ADP resecados confirmó la presencia de los subgrupos progenitor pancreático y basal, escamoso y quasi mesenquimático.

Un estudio más profundo caracterizó el microambiente tumoral e identificó 3 subgrupos más: desmoplástico, inmune clásico y activado por estroma. Las implicancias clínicas de este trabajo aún están en sus primeras etapas y todavía estos datos moleculares no pueden ser traducidos de modo que permitan pronosticar y tomar decisiones terapéuticas.

Presentación clínica y evaluación diagnóstica

Presentación y síntomas 

Consistente con el hecho de que solo una minoría de pacientes con diagnóstico de CP tiene la enfermedad quirúrgicamente resecable, con frecuencia es asintomático o los síntomas son escasos hasta la etapa avanzada.

Lamentablemente, expresan los autores, los pacientes sintomáticos suelen tener síntomas inespecíficos: dolor epigástrico o de espalda, náuseas, hinchazón, sensación de plenitud abdominal o cambios en la consistencia de las  heces: Los síntomas suelen atribuirse a otras causas benignas, lo que puede retrasar el diagnóstico.

Las características clínicas más frecuentes en el momento del diagnóstico son: dolor abdominal (40-60%), pruebas de función hepática anormales (~50%), ictericia (~30%), diabetes de reciente aparición (13-20%), dispepsia (~20%), náuseas o vómitos (~16%), dolor de espalda (~12%) y pérdida de peso (~10%).

La presentación también depende de la ubicación del tumor en el páncreas. Casi el 60-70% de los tumores pancreáticos están en la cabeza o el cuello del páncreas y es más probable que causen obstrucción biliar y, en consecuencia, ictericia indolora.

El valor predictivo positivo de la ictericia para diagnosticar el CP oscila entre el 4 y el 13%. Los tumores del cuerpo pancreático tienden a invadir estructuras vasculares locales, que incluyen los vasos celíacos, hepáticos y mesentéricos superiores, además de la vena porta; con menor probabilidad, puede presentarse con dolor de espalda.

A menudo, los tumores de la cola del páncreas pueden crecer sin obstáculos debido a que linda con menos estructuras anatómicas; tienden a estar en etapa avanzada en el momento del diagnóstico. Otros síntomas de presentación son la obstrucción de la salida gástrica o intestinal, pérdida de peso, anorexia, depresión, diabetes de reciente comienzo o trombosis venosa.

La obstrucción maligna del conducto pancreático puede provocar síntomas de insuficiencia de enzimas pancreáticas (dolor abdominal posprandial, flatulencia, deposiciones sueltas y, en casos graves, esteatorrea); malabsorción de grasas (y de vitaminas liposolubles, con deficiencia asociada, por ej., vitamina D) y, en ocasiones, pancreatitis.

Diagnóstico por imágenes

La técnica de imagen inicial recomendada para el diagnóstico preciso y oportuno del CP es la angiografía por tomografía computarizada (TC) con múltiples efectores, utilizando un protocolo pancreático, que tiene una sensibilidad de al menos 90%.

En general, los tumores pancreáticos son hipodensos comparados con el parénquima pancreático, mientras que la fase dual del protocolo permite la visualización de los vasos regionales, para evaluar la estadificación y la resecabilidad.

La resonancia magnética (RM) es una modalidad alternativa que puede proporcionar una detallada evaluación del tracto biliar (por ej., colangiopancreatografía por RM), posee mayor sensibilidad para la detección de lesiones hepáticas.

La ecografía endoscópica  ha sido utilizada con frecuencia como una herramienta complementaria para identificar los ganglios linfáticos regionales y evaluar la relación de los tumores con las estructuras vasculares cercanas. Para pacientes con enfermedad potencialmente resecable, la ecografía endoscópica con aspiración con aguja fina es un método seguro y de alto rendimiento para la confirmación tisular.

Si después de varias biopsias no se logra confirmar la malignidad, no se debe retrasar la terapia sistémica o resección iniciales. En situaciones en las que la infiltración tumoral provoca obstrucción biliar, se puede colocar un stent biliar mediante una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.

Por otra parte, este método tiene una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de CP >90%. No se recomienda la descompresión biliar de rutina para pacientes sometidos a resección quirúrgica debido al aumento de las complicaciones.

La PET-TC (TC por emisión de positrones-) no está indicada para la evaluación diagnóstica del CP, pero debe ser considerada en pacientes con alto riesgo de enfermedad metastásica oculta, como aquellos con concentraciones de antígeno de carbohidrato (CA)19-9, proporcional al estadio tumoral sospechado.

Biomarcadores séricos

CA19-9 es un biomarcador sérico bien documentado y validado, asociado al CP. Posee una sensibilidad del 79-81% y una especificidad del 82-90% para el diagnóstico de la enfermedad en pacientes sintomáticos.

El antígeno carcinoembrionario (CEA) y el CA125 son marcadores inespecíficos que pueden estar elevados en pacientes con CP. La medición en serie del CA19-9 es útil para el seguimiento de la respuesta al tratamiento sistémico, en el entorno neoadyuvante o metastásico y, a menudo, es un reflejo precoz de la respuesta en las imágenes.

El CA19-9 preoperatorio elevado también puede ayudar a identificar a los pacientes que tienen menor probabilidad de obtener un nivel R0 con la cirugía (resección con margen microscópicamente negativo) y, después de la resección, puede predecir la supervivencia a largo plazo. Las concentraciones de CA-19 podrían tener un valor pronóstico en pacientes con CP inoperable. Es importante destacar que el CA19-9 puede estar elevado en pacientes con obstrucción biliar, destacando las limitaciones en este entorno.

Cribado

En la actualidad, no existe ninguna recomendación para el cribado del CP en adultos asintomáticos, principalmente debido a la baja incidencia en una población no seleccionada.

Sin embargo, el cribado es beneficioso en individuos asintomáticos de alto riesgo, utilizando la ecografía endoscópica, RM o TC. Un estudio comparativo mostró que la ecografía y la RM eran más sensibles que la TC para la detección de anormalidades.

En 2011, el International Cancer of the Pancreas Screening Consortium recomendó que los individuos de alto riesgo (por ej., portadores de mutaciones en la línea germinal o con antecedentes familiares positivos, o ambos) fueran estudiados mediante una ecografía endoscópica o RM, o ambas. Sin embargo, la edad para iniciar el cribado y los intervalos óptimos del seguimiento no quedaron establecidos

Estadificación

Los pacientes con CP pueden ser clasificados según la 8ª edición del Manual de Estadificación del Cáncer del American Joint Comitee. Sin embargo, la mayoría de los médicos utilizan el sistema de estadificación de 4 niveles, basado en la resecabilidad del tumor: resecable, resecable limítrofe, localmente avanzado y metastásico.

En 2017, la International Association of Pancreatology publicó una clasificación modificada que amplía la definición anatómica de resecabilidad limítrofe, y tiene en cuenta el riesgo biológico y del paciente.

Aunque no se recomienda la evaluación laparoscópica rutinaria de los pacientes con tumores resecables, para descartar metástasis ocultas, la misma puede llevarse a cabo si el paciente tiene un riesgo elevado, determinado por hallazgos radiográficos dudosos o CA19-9 elevado. La decisión acerca del manejo óptimo de los pacientes con enfermedad localizada debe ser realizada por un equipo multidisciplinario de clínicos experimentados.

Tratamiento

Resecable y resecable limítrofe

A pesar de las tasas de supervivencia a los 5 años, del 10 al 25% para los pacientes que pueden someterse a una resección quirúrgica, la cirugía sigue siendo el único tratamiento que tiene un potencial curativo.

Un equipo multidisciplinario debe determinar el estado de resecabilidad. En general, los tumores de la cabeza del páncreas son resecados mediante una pancreaticoduodenectomía, que incluye la resección de la cabeza del páncreas, el duodeno y el yeyuno proximal, el conducto y la vesícula biliares, y un segmento del estómago.

Las técnicas laparoscópicas y las asistidas por robótica han resultado comparables, en términos de seguridad, a la cirugía abierta tradicional.

Un estudio de la Clínica Mayo comprobó que la pancreaticoduodenectomía laparoscópica se asoció con menor pérdida de sangre, menor duración de la estancia hospitalaria y mejor supervivencia libre de enfermedad, en comparación con la cirugía a cielo abierto. Por otra parte, hay evidencia de que las instituciones con un elevado volumen de pancreaticoduodenectomía (al menos 30/año) muestran menor mortalidad posoperatoria.

 

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