Factores asociados a la infección severa por SARS-CoV-2 en niños

La infección por el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), causado por la enfermedad por coronavirus (COVID-19), surgió a finales de 2019 en China y ha provocado una gran pandemia.¹ A partir de junio de 2020, fue responsable de >400 000 muertes en todo el mundo.² Francia se encuentra entre los países más afectados con 30 000 muertes reportadas hasta la fecha.²

En los informes epidemiológicos, los niños estaban subrepresentados en casos graves, representando ∼1% a 2% de los hospitalizados por COVID-19.³ Este hallazgo ha sido apoyado por investigadores en varios estudios que sugieren una menor tasa de infección en los niños que en los adultos^4,5 y una alta proporción de formas benignas entre los niños infectados.^6–8

Sin embargo, puede ocurrir una evolución de la enfermedad que requiere cuidado intensivo.^9,10 Además, se describieron recientemente formas inflamatorias pediátricas severas con fallas hemodinámicas.^11-16 En este contexto, es fundamental identificar estas formas severas tempranamente entre los niños infectados por SARSCoV-2.

Los informes de infecciones por SARS-CoV-2 en niños sugirieron que los niños <1 año y los niños con comorbilidades pueden tener un mayor riesgo de evolución grave de la enfermedad.^2,17

Sin embargo, estos estudios se centraron principalmente en formas respiratorias y no cubrieron el amplio espectro clínico de infecciones por SARSCoV-2 en niños. Por lo tanto, los factores asociados con la infección grave por SARSCoV-2 en niños siguen sin ser claros.

Debido a la relativa rareza de COVID-19 severo en niños, una descripción precisa del espectro de COVID-19 severo en niños requiere estudios a gran escala, con una descripción precisa de las características clínicas y los resultados, que son un desafío para establecer en el contexto de los recursos de asistencia sanitaria bajo alta presión. Por lo tanto, algunos estudios proporcionaron una descripción de estas formas pediátricas graves a nivel de país.

Se dispone de escasa información sobre factores asociados con progresión severa de la enfermedad en niños.¹⁸ En Francia, los autores tomaron ventaja de una red nacional de vigilancia de hospitales pediátricos establecida previamente para meningitis bacteriana durante 20 años^19,20 para extender este sistema a niños hospitalizados con infección por SARS-CoV2.

El objetivo con esta vigilancia nacional era proporcionar información precisa sobre el espectro clínico de COVID-19 pediátrico hospitalizado, tasas de las formas graves y predictores de progresión de la enfermedad severa.

Los autores realizaron una vigilancia nacional prospectiva de niños hospitalizados con infección por SARS-CoV-2. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Instituto Nacional de la Santé et de la Recherche Médicale para la evaluación, la revisión institucional (IRB00003888), y fue registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04336956).

> Pacientes y entornos

Reclutaron 60 hospitales en toda Francia para este estudio, utilizando la red de meningitis bacteriana pediátrica francesa ^19,20 Incluyeron a todos los pacientes pediátricos con infección por SARS-CoV-2 que fueron hospitalizados en uno de estos centros a partir del 15 de febrero al 1 de junio de 2020.

La infección confirmada por SARSCoV-2 fue definida por una reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa en tiempo real (RT-PCR) positiva para el SARSCoV-2 en un hisopo nasofaríngeo y los casos basados en la tomografía computarizada (TC) se definieron por lesiones características de la TC de tórax según el Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades y la definición de caso de la Agencia Nacional de Salud de Francia.²¹

La evidencia radiológica de lesiones compatibles con COVID-19 fueron opacidades subpleurales unilaterales o bilaterales de vidrio esmerilado y consolidaciones, aunque otras etiologías pueden causar opacidades en vidrio esmerilado en la TC, incluyendo el vapeo y las infecciones pulmonares intersticiales.^22,23 Se utilizó una TC para definir el sitio de la enfermedad y/o en algunos casos la presencia de la infección.

Durante el mismo período, Public Health France, la agencia de salud pública nacional francesa, contando todos los casos pediátricos hospitalizados de infecciones por SARS-CoV-2 en Francia, permitió estimar la integridad del sistema de vigilancia. Similar a su sistema de vigilancia, la definición de casos contados por la Salud Pública Francia incluyó una RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 o una TC de tórax con lesiones características.²⁴

Para cada paciente, fue completado prospectivamente un formulario electrónico de reporte de caso en una base de datos segura, y se registraron los siguientes datos: características demográficas, comorbilidades, síntomas iniciales y signos clínicos, biológicos y parámetros microbiológicos, hallazgos radiográficos, tratamientos y curso durante la hospitalización.

> Medida de resultado

El resultado principal fue la proporción de evolución de enfermedad grave entre todos los niños incluidos con infección por SARS-CoV-2, definida por la necesidad de ventilación o apoyo hemodinámico durante la hospitalización o muerte.¹⁷ El soporte ventilatorio se definió por el uso de ventilación no invasiva, incluyendo oxígeno de alto flujo por cánula nasal, presión positiva continua de la vía aérea y presión positiva binivel de vía aérea o el uso de ventilación invasiva.

Los autores evaluaron factores demográficos, clínicos y biológicos asociados con la progresión a enfermedad grave en niños en la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2. Para los factores biológicos, consideraron exploraciones realizadas al ingreso. La hipoxemia se definió por saturación de oxígeno < 95%.²⁵ La trombocitopenia se definió por un recuento de plaquetas < 150 g / L.

Los resultados secundarios fueron la tasa de enfermedad grave por presentación clínica, comorbilidades y grupos de edad (< 90 días, 90 días a <1 año, 1 a <5, 5 a <10, 10 a <15, y 15 a <18 años). Entre las comorbilidades, la obesidad se definió por un IMC >25 y el sobrepeso por un peso > +2 DEs para la edad y el sexo en base a las curvas de peso nacionales y / o un IMC >25.²⁶

> Análisis estadístico

Los autores describieron las características de los pacientes con números (porcentajes) para variables categóricas y mediana (rango intercuartílico [RIC]) para variables cuantitativas. Evaluaron la asociación entre estas características y la evolución de la enfermedad grave por la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y la Prueba U de Mann-Whitney para variables cuantitativas.

Luego usaron un modelo de regresión logística multivariante con el método hacia atrás para identificar factores asociados independientemente con la gravedad de la enfermedad, estimación de probabilidades ratios (ORs) e intervalos de confianza (ICs) del 95%.

Las variables significativas con un P ≤0.20 en el análisis univariado fueron incluidas en la selección paso a paso. Las variables cuantitativas asociadas con severidad se transformaron en variables binarias usando el análisis de curva característica de funcionamiento de recibidor. Un valor de P de 2 lados <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos involucrados usaron R v3.6.1 (http://www.R-project.org).

Desde el 15 de febrero de 2020, se incluyeron 397 niños hospitalizados en el estudio: 385 tuvieron un resultado positivo en la prueba nasofaríngea RT-PCR para SARS-CoV-2, y 12 se basaron en evidencias radiológicas de lesiones compatibles con COVID-19 en la TC.

En base a la notificación sistemática obligatoria de cualquier niño hospitalizado con infección por SARS-CoV-2 a través de la Salud Pública de Francia (1032 casos en el mismo período), la integridad del sistema de vigilancia fue del 38,5% (IC 95%: 35,5–41,5).

El número semanal de niños ingresados en el hospital con infección por SARS-CoV-2 alcanzó su punto máximo del 23 al 30 de marzo de 2020 (es decir, 1 semana después del bloqueo nacional) y disminuyó fuertemente a partir de entonces. Este número reflejó la evolución de los adultos ingresados con infección por SARS-CoV-2 durante el mismo período en Francia (http://www.santepubliquefrance.fr). 

> Características y patrones clínicos de los pacientes

La mediana de edad fue 16 meses (RIC, 51 días – 134 meses).

En general, 114 (29%) niños tenían comorbilidades, principalmente enfermedad respiratoria crónica (como asma, fibrosis quística y displasia broncopulmonar), inmunosupresión o malignidad, trastornos neurológicos y drepanocitosis.

Los principales síntomas fueron fiebre (n = 300 de 385, 78%), tos (n = 168 de 391, 43%), dificultad en la alimentación (n = 152 de 385, 39%), dificultad para respirar o disnea (n = 119 de 390, 31%), y diarrea (n = 93 de 392, 24%).

Entre los 397 niños incluidos, los niveles de parámetros inflamatorios fueron bajos en la mayoría de los niños (mediana de nivel de proteína C reactiva [PCR], 5 mg / L [RIC, 2-36], nivel de procalcitonina, 0,15 ng / mL [RIC, 0,1–0,37], recuento de neutrófilos, 3,8 g / L [RIC, 2,1–7,1]). Un total de 80 de 301 (27%) casos mostraron linfopenia y 28 de 313 (9%) mostraron trombocitopenia.

Los hallazgos en la radiografía de tórax fueron anormales en 70 de 203 (34%) los niños, siendo el infiltrado intersticial bilateral la lesión más frecuente.

Posteriormente y en base a los diagnósticos finales registrados por los médicos y los tratamientos hospitalarios, distinguieron 4 patrones clínicos diferentes:

 • Patrón 1: infección paucisintomática por SARSCoV-2 sin requerimiento de tratamiento hospitalario, admitido por vigilancia clínica (n = 148, 37%). Tres de estos niños paucisintomáticos fueron admitidos en febrero en una UCIP para ser aislados según las pautas locales, sin ningún otro criterio de requerimiento de cuidados intensivos.

• Patrón 2: infección por SARS-CoV-2 que requiere atención hospitalaria (n = 158 casos, 40%), con 3 formas principales de COVID-19 descritas: (1) infección del tracto respiratorio inferior (ITRI) (n = 95 de 158, 60%), (2) forma digestiva (n = 24 de 158, 15%) y (3) fiebre aislada (n = 28 de 158, 18%). Clasificaron a los niños según la evaluación clínica de los médicos describiendo la gravedad de cada órgano involucrado (requerimiento de oxigenoterapia, rehidratación intravenosa, etc.). Los médicos también definieron un diagnóstico primario, que permitió una clasificación en la forma respiratoria o digestiva. Otras formas (n = 11 de 158, 7%).

• Patrón 3: síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) fue definido por fiebre persistente, presencia de marcadores de laboratorio de inflamación, manifestación de signos o síntomas de disfunción  orgánica, que carece de diagnóstico alternativo, ²⁷ y, en cuanto a los otros pacientes incluidos en esta cohorte, un resultado positivo de RT-PCR nasofaríngeo para SARSCoV-2 (MIS-C, n = 29, 7%). 

• Patrón 4: hospitalización por otra enfermedad y COVID-19 no fue el diagnóstico final (n = 62 casos, 16%). Algunos de estos niños admitidos fueron examinados para COVID-19 como parte de la vigilancia del hospital. Los diagnósticos más frecuentes fueron patología quirúrgica e infección del tracto urinario.

Tanto el patrón clínico de la infección por SARS-CoV2 como la tasa de gravedad eran muy diferentes dependiendo del grupo de edad. Los niños <90 días de edad fueron el grupo más grande, con 145 pacientes (37%) de la cohorte.

Su patrón clínico fue específico porque la mayoría de ellos (59%, 85 de 145) eran paucisintomáticos, no se observó MIS-C  y se diagnosticó ITRI en 18 casos (12%). En este grupo de edad, la fiebre era casi un hallazgo constante (92%). En general, 4 (3%) niños <90 días tuvieron una enfermedad severa.

Entre los niños <90 días de edad, 63 de 145 (43%) tenían <30 días de edad, entre los que se observó enfermedad grave en 3 de 63 (5%) casos, incluyendo 2 ITRI y 1 con otro diagnóstico: prematuridad y meningitis por Escherichia coli.