Neuroblastoma congénito

El neuroblastoma, que se traduce como "tumor nervioso inmaduro" es uno de los tumores sólidos extracraneales embrionarios más comunes de la infancia. Estos tumores heterogéneos surgen de células pluripotentes de la cresta neural que comprometen los ganglios neuronales del sistema nervioso periférico.⁽¹⁾⁽²⁾

Dado que los ganglios simpáticos van desde la base del cráneo hasta el coxis, los neuroblastomas pueden desarrollarse en cualquier parte del eje simpático-suprarrenal incluyendo cuello, abdomen, glándulas suprarrenales o área pélvica.⁽³⁾

La presentación clínica del neuroblastoma es muy variable y depende del lugar de origen y de la extensión de la enfermedad.⁽⁴⁾

La mayoría de los tumores se originan en el abdomen (65%), con más de la mitad de esos tumores localizados en la glándula suprarrenal. La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 17 a 18 meses, con aproximadamente el 40% de los pacientes teniendo menos de 1 año de edad.⁽³⁾

En general, los bebés menores de 1 año tienen resultados favorables, con regresión espontánea del tumor, mientras que los niños mayores de 18 meses requieren quimioterapia y tratamiento extensivos.

En particular, los factores pronósticos biológicos asociados con los neuroblastomas congénitos difieren de los encontrados en niños mayores. Esta revisión proporciona información sobre la patogenia, la presentación clínica variable y el manejo específico del neuroblastoma congénito.

El neuroblastoma congénito se define como un neuroblastoma encontrado durante el primer mes de vida.⁽⁴⁾  A los efectos de este artículo, fetal se define como 8 semanas después de la fertilización hasta el nacimiento, perinatal de la semana 28 de gestación hasta el nacimiento, y neonatal desde el nacimiento hasta el primer mes de vida.

La incidencia general de neuroblastoma en los Estados Unidos es de aproximadamente 650 casos por año, con tasas que permanecen estables a lo largo de las últimas décadas.⁽⁵⁾ El neuroblastoma es un poco más común en lactantes varones, con la mayor incidencia reportada en bebés blancos en comparación con grupos negros, asiáticos, hispanos o indios americanos.⁽²⁾ 

En el contexto del neuroblastoma congénito, aproximadamente el 20% de los casos se diagnostican prenatalmente, mientras que el 16% son diagnosticados en el primer mes de vida.⁽⁶⁾ En general, el diagnóstico de neuroblastoma en lactantes menores de 12 meses tiene un buen pronóstico con una tasa estimada de sobrevida a 5 años del 90%.

Los factores de riesgo predisponentes ambientales y genéticos para el desarrollo del neuroblastoma es un área de investigación activa y continua. No se han asociado factores de riesgo ambientales específicos con el desarrollo de neuroblastoma que no sean en el contexto de anomalías congénitas importantes.⁽⁷⁾

Curiosamente, la ingesta adecuada de ácido fólico materno parece reducir el riesgo de desarrollo de neuroblastoma en un 60%.⁽⁸⁾ Desde una perspectiva genética, solo del 1% al 2% de los neuroblastomas son de naturaleza familiar, con los pacientes con una anomalía genética subyacente asociada con alteraciones cromosómicas esporádicas identificados en aproximadamente el 50% de los casos⁽⁹⁾.

El neuroblastoma es único en comparación con otros tumores debido a su heterogeneidad y variedad de comportamientos clínicos, incluida la regresión completa espontánea del tumor o las formas metastásicas altamente agresivas refractarias a los regímenes estándar de quimioterapia.⁽²⁾

El amplio espectro de presentación del neuroblastoma está relacionado con el complejo  proceso de desarrollo multi-etapa de la cresta neural que debe ocurrir para que el destino celular apropiado y la migración se completen.

Durante el desarrollo normal, las células progenitoras de la cresta neural son tiras bilaterales de células que flanquean ambos lados del tubo neural. Las células de la cresta neural exhiben diferenciación multipotente potencial tras la exposición a varios gradientes de señalización a lo largo del proceso de desarrollo.

Específicamente, las células de la cresta neural se pueden diferenciar en 3 circuitos diferentes dentro del cuerpo:

1) melanocitos,
2) condroblastos y osteoblastos y
3) neuronas y glía.⁽¹⁰⁾

En este último caso, las células de la cresta neural juegan un papel clave en el desarrollo del sistema nervioso periférico, ya que se diferencian en neuroblastos y forman ganglios simpáticos y parasimpáticos o se convierten en células cromafines de la médula suprarrenal que son responsables de la liberación de catecolaminas en respuesta al estrés.

La señalización aberrante durante el proceso de maduración de la cresta neural ha sido implicada en la formación del neuroblastoma y probablemente esté influenciada por una multitud de factores epigenéticos.⁽²⁾ El momento crítico en el desarrollo de la cresta neural implica la finalización exitosa de la transición de epitelial a mesenquimal (TEM). La TEM es un proceso por el cual las células pierden su interacción de adhesión célula-célula y se vuelven células madre mesenquimales que migran a sus ubicaciones anatómicas apropiadas.⁽²⁾

La expresión anormal del factor de transcripción que gobierna este punto de tiempo clave puede resultar en  células de la cresta neural diferenciadas anormalmente que se dispersan por todo el cuerpo en un estado altamente proliferativo con resistencia a la apoptosis. Se han implicado varios factores de transcripción en la TEM anormal e incluyen sox10, foxD₃, c-MYC y MYCN.^(3)(10)(11)

Además de la expresión anormal del factor de transcripción durante la TEM, varios oncogenes de neuroblastoma también han sido identificados e incluyen la familia de oncogenes MYC (c-MYC, MYCN, MYCL) y el gen ALK. La activación excesiva de los factores de transcripción MYC conduce a la inhibición de la diferenciación, tumorigénesis, angiogénesis y reducción de la adhesión celular.⁽¹²⁾

Además de los roles antes mencionados, el factor de transcripción MYCN también puede estimular la apoptosis y promover la TEM durante la diferenciación de las células de la cresta neural.⁽²⁾ Esta propiedad única de MYCN es importante porque los distintos perfiles de expresión transcripcional de ARNm del neuroblastoma MYCN/c-MYC pueden predecir el pronóstico del tumor.

Por ejemplo, la amplificación de copias MYCN/c-MYC (> 10 copias) se asocia con un subtipo de neuroblastoma muy agresivo encontrado en ~20% de los casos. Mientras tanto, los neuroblastomas MYCN de copia única (estadio 4S no amplificado) a menudo se diseminan por todo el cuerpo, pero se asocian con un pronóstico clínico favorable y regresión secundaria espontánea por apoptosis celular masiva. El mecanismo de acción específico para la regresión en este subtipo de neuroblastoma no está claro y requiere más investigación.

Tanto los tipos de neuroblastoma familiares como los esporádicos se han relacionado con mutaciones dentro del oncogén ALK. ALK es un receptor de tirosina quinasa que regula la proliferación de células madre y la expresión MYCN descendente. La expresión de ALK es poco común en la edad adulta, mientras que este gen es frecuentemente regulado de manera positiva durante el desarrollo temprano del sistema nervioso.

Las mutaciones de ganancia de función en 3 posiciones diferentes de aminoácidos (F1174, F1245 y R1275) comprometen el 85% de las mutaciones ALK en formas familiares y un 1% a 2% del total de casos de neuroblastoma.⁽¹³⁾ Además, las mutaciones somáticas de ALK se asocian con neuroblastoma esporádico y muestran sitios de mutación idénticos al neuroblastoma familiar.

Desafortunadamente, la señalización ALK se asocia con la coamplificación de MYCN, lo que resulta en un mal pronóstico general del tumor.⁽¹³⁾ Según Trigg y Turner, "También se ha encontrado una sobreexpresión de ALK que ocurre durante las recaídas del neuroblastoma, lo que lo convierte en un tumor antígeno ideal para terapias con medicamentos debido a su distribución restringida en el tejido normal y su sobreexpresión en el neuroblastoma".⁽¹³⁾

Además de los oncogenes que contribuyen a la patogénesis del neuroblastoma, también se han encontrado anomalías de expresión del gen homeobox pareado del tipo homeobox 2B (PHOX2B) en formas familiares y esporádicas de neuroblastoma. PHOX2B es un regulador central del desarrollo neuronal autonómico y las mutaciones dentro de este gen pueden causar detención en la maduración de las neuronas simpáticas.

Curiosamente, las mutaciones en diferentes regiones del gen PHOX2B también se relacionan con otros trastornos asociados a la cresta neural, incluyendo la enfermedad de Hirschsprung y el síndrome de hipoventilación central congénita.⁽¹⁴⁾

En la última década, los estudios de asociación de todo el genoma identificaron variantes genéticas comunes y raras como contribuyentes al riesgo de desarrollo de neuroblastoma.⁽¹⁵⁾ Según Caren y col.,⁽¹⁶⁾ los tumores con ganancias y pérdidas de cromosomas completos tienen un mejor pronóstico, mientras que delecciones de partes de los brazos cromosómicos 1p, 11q, 14q o ganancia de 17q, y la amplificación de MYCN se asocian con un mal pronóstico.⁽¹⁷⁾

En general, otros 12 genes han sido implicados en el desarrollo del neuroblastoma y comparten un rasgo común al causar inestabilidad del genoma, mitosis desregulada y separación cromosómica anormal. Desafortunadamente, no se ha encontrado una alteración del genoma específica para todos los neuroblastomas, por lo que la heterogeneidad de este tumor sigue siendo un desafío para predecir la respuesta y los resultados del tratamiento.

> Presentación clínica

Los neuroblastomas congénitos se detectan con mayor frecuencia en la ecografía fetal entre las 33 y 36 semanas de edad gestacional.⁽⁶⁾

La mayoría de los neuroblastomas se encuentran incidentalmente en la ecografía sin signos de distrés maternos o fetales. Sin embargo, los informes maternos de aumento de la sudoración, vómitos, sofocos, cefaleas y nerviosismo han sido atribuidos a la oleada de catecolaminas producida por el neuroblastoma congénito del feto.⁽⁶⁾

El riesgo materno de hipertensión aumenta en base a la tormenta de catecolaminas del neuroblastoma y también se ha reportado preeclampsia  en casos de metástasis placentarias. Además, puede ocurrir hidropesía fetal en el contexto de una carga tumoral metastásica significativa debido a la compresión de estructuras vasculares fetales clave que resulta en insuficiencia cardíaca de alto gasto.

> Diagnóstico por imágenes del neuroblastoma congénito

El creciente uso de la tecnología de ultrasonido ha llevado al aumento de la detección prenatal del neuroblastoma congénito. Aproximadamente el 75% de los tumores de neuroblastoma están localizados en las glándulas suprarrenales, de los cuales más de la mitad se encuentran en la glándula suprarrenal derecha.⁽⁷⁾

Los neuroblastomas suprarrenales pueden ser categorizados en 3 morfologías diferentes en base a la apariencia ecográfica:

1) masas sólidas que van de 2 a 4 cm con una propensión a la expansión continua del tamaño prenatal,
2) masas quísticas hipoecoicas, o
3) masas quísticas con una mezcla de material sólido hipoecoico y ecogénico.⁽⁶⁾

La mitad de los neuroblastomas suprarrenales congénitos son quísticos en su naturaleza y deben diferenciarse de una hemorragia suprarrenal, que es la causa más común de presentación de masa suprarrenal en recién nacidos, con una incidencia de 1,9 en 1000 nacimientos.⁽⁶⁾ Las hemorragias suprarrenales también comparten una preferencia por la glándula suprarrenal derecha y pueden presentarse como una masa quística en función del tiempo de la hemorragia.

La presencia de una masa suprarrenal fetal en la ecografía requiere un seguimiento fetal con resonancia magnética (RM)  para diferenciar el neuroblastoma del secuestro pulmonar infradiafragmático extralobar, la hiperplasia suprarrenal congénita, el quiste esplénico, los quistes de duplicación entérica, el urinoma, o la hemorragia suprarrenal.⁽¹⁸⁾ Además, la RM fetal es también necesaria para diferenciar los neuroblastomas congénitos localizados en sitios menos comunes, que incluyen mediastino posterior (<20%), pelvis (<5%) y cuello (<5%).⁽¹⁹⁾

> Pronóstico

El Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (SIEN) es utilizado para la estadificación del neuroblastoma tanto en recién nacidos como en niños (Tabla 1). Aunque el pronóstico para el neuroblastoma congénito fetal no se puede determinar hasta tener más resultados después del nacimiento, aproximadamente el 90% de los neuroblastomas perinatales tienen un buen pronóstico, porque la mayoría de los tumores están en estadio 1 o 2.

En particular, el neuroblastoma quístico es una variante única vista específicamente en el período perinatal y se cree que es un neuroblastoma in situ resultante de necrosis o hemorragia real del tumor durante el desarrollo.⁽⁷⁾ Esta lesión particular consiste en un nido focal de neuroblastos dentro de una pared de quiste intacta en lugar de un infiltrado de células tumorales.

Estudios que comparan neuroblastomas congénitos quísticos versus no quísticos llegaron a la conclusión de que los tumores quísticos tenían tasas más altas de detección en la ecografía, disminución de la incidencia de metástasis y niveles de marcador tumoral más bajos, características histológicas favorables y ninguna amplificación de MYCN.^(7)(20)

Además, la mayoría de los neuroblastomas quísticos se clasificaron como enfermedad en etapa 1 o etapa 4 "especial" (4S) con regresión espontánea.⁽⁶⁾⁽⁷⁾ En general, los neuroblastomas congénitos suelen tener copias MYCN normales e incluso los números de copia anormales no tienen un efecto sobre el pronóstico en el contexto de un tumor localizado (Tabla 1 y Tabla 2).^(6)(20)

> Tratamiento

Las decisiones de tratamiento sobre el neuroblastoma congénito se toman después del nacimiento en espera de una evaluación adicional, que incluye estudios de imágenes, pruebas de laboratorio y presentación clínica. En base a un estudio prospectivo de 83 lactantes menores de 6 meses con pequeñas masas suprarrenales, se mostraron excelentes resultados y tasas de sobrevida con observación expectante y sin necesidad de cirugía en el 81% de los casos.⁽²¹⁾

> Presentación clínica

La presentación clínica neonatal del neuroblastoma puede ser muy variable porque los síntomas dependen del sitio de origen tumoral, la presencia de metástasis y la coexistencia de síndromes neoplásicos. Los sitios de tumores primarios (enumerados de mayor a menor frecuencia) incluyen glándula suprarrenal, retroperitoneo paravertebral, mediastino posterior, cuello y pelvis.^(1)(19)

Es importante señalar que en algunos casos de neuroblastoma congénito, si la masa no es detectada prenatalmente, entonces el recién nacido puede ser asintomático y podría tener un tumor con regresión espontánea que nunca fue clínicamente evidente.

Debido a que las glándulas suprarrenales son el sitio más común de neuroblastoma congénito, el 65% de los recién nacidos se presenta con una masa unilateral retroperitoneal abdominal.⁽⁶⁾ La compresión de la arteria renal por el tumor puede activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona y provocar hipertensión. La hipertensión y la taquicardia pueden también resultar de la liberación de catecolaminas por el neuroblastoma.⁽¹⁾

Si el sitio principal de origen del neuroblastoma es el cuello, se puede palpar una masa lateral en el mismo que puede estar asociada con estridor y disnea, según el grado de compresión de la vía aérea.^(22)(23)

En el caso de un neuroblastoma cervical de rápido crecimiento, puede observarse el síndrome de Horner congénito que se caracteriza por miosis, ptosis, enoftalmos y heterocromía del iris.⁽¹⁾⁽⁹⁾ Los neonatos con casos aislados de síndrome de Horner congénito unilateral deben someterse a una investigación exhaustiva para evaluar el cuello, el tórax y el abdomen en busca de masas de neuroblastoma secundarias junto con pruebas de laboratorio de orina para metabolitos de catecolaminas.⁽⁹⁾

Los neuroblastomas torácicos se pueden encontrar incidentalmente o pueden presentarse con dificultad respiratoria, estridor, compresión de las vías respiratorias, y síndrome de Horner.

Debido a que los neuroblastomas surgen de ganglios simpáticos paravertebrales, pueden acceder al canal espinal a través de los agujeros neurales y formar un tumor paravertebral con una forma característica descripta como en "mancuerna". La compresión de la médula espinal por este tumor puede conducir a una situación neurológica rápidamente emergente resultando en una posible parálisis permanente de las piernas y pérdida de la función intestinal/vesical en recién nacidos.⁽¹⁾⁽⁹⁾

La enfermedad metastásica en estadio 4S (Tabla 2), definida como diseminación limitada a hígado, nódulos cutáneos y/o médula ósea (<10% del compromiso de la médula ósea), ocurre solo en lactantes menores de 1 año.⁽²⁴⁾

Los neonatos con enfermedad metastásica 4S están críticamente enfermos y se presentan con distensión abdominal secundaria al agrandamiento del hígado por metástasis y con frecuencia requieren intubación posterior por compromiso respiratorio. Además de palidez, taquipnea, y letargo, una presentación única en estos niños implica los nódulos subcutáneos en forma de "muffin de arándanos" asociados con metástasis de neuroblastoma en la piel.⁽²⁵⁾

> Presentación paraneoplásica del neuroblastoma

• Síndrome de opsoclono-mioclono. La etiología de este síndrome inusual está relacionado con anticuerpos antineuroblastoma que exhiben reactividad cruzada con las células de Purkinje del cerebelo, resultando en ráfagas conjugadas de movimientos oculares multidireccionales, ataxia y anomalías del comportamiento.⁽¹⁾ Notablemente, esta presentación no ocurre en el período neonatal debido al tiempo requerido para la formación de anticuerpos, siendo la edad media de presentación de 18 a 22 meses.