Una puesta al día fundamental | 25 MAY 21

Hiperuricemia, gota y enfermedades asociadas

Conceptos actuales sobre ventajas y desventajas de la intervención terapéutica.
Autor/a: Claudio Borghi, Enrico Agabiti-Rosei, Richard J. Johnson, Josep Redon y otros. European Journal of Internal Medicine 80 (2020) 1–11.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

La hiperuricemia (HC) se refiere a una concentración sérica anormalmente elevada de ácido úrico (>7 mg/dl en hombres y >6 mg/dl en mujeres).

El ácido úrico sérico medio ha aumentado progresivamente durante el último siglo, en muchas poblaciones. En EE. UU. aumentó del del 19% en el período 1988-1994 a 21,5% en 2007-2008.

La prevalencia aumenta con la edad y es mayor en hombres que en mujeres premenopáusicas (los estrógenos aumentan la excreción renal de uratos. En 2008, las regiones costeras del este de China tenían una prevalencia de casi 13%, mientras que en la década de 1980 se estimaba en 0%.

La HC suele relacionarse con la gota, pero cada vez más se acepta que los valores de >6,5 mg/dl o 7,0 mg/dl en hombres y mujeres posmenopáusicas y, >6,5 mg/dl en mujeres premenopáusicas son marcadores clínicamente importantes de otras enfermedades.

En general, como solo el 12% de las personas con un nivel de ácido úrico sérico entre 7,0 mg/dl y 7,9 mg/dl desarrollan gota, se considera que las intervenciones terapéuticas para la HC asintomática son injustificadas, a menos que ocurra un episodio de gota.

Sin embargo, la HC no solo se asocia con gota, sino también con diversas enfermedades cardiometabólicas, como hipertensión arterial, enfermedad renal crónica (ERC), hipertrigliceridemia, obesidad, enfermedad cardíaca aterosclerótica y, síndrome metabólico (SM). Estudios recientes sugieren que la HC puede ser un factor de riesgo para estas condiciones.

Metabolismo y actividad biológica del ácido úrico

El ácido úrico es producido por la xantina oxidasa y es el producto final del catabolismo de las purinas; se excreta principalmente en orina y heces. El ácido úrico sérico se ve afectado por las dietas ricas en purinas y fructosa, y también se produce durante la degradación de los ácidos nucleicos (ADN y ARN), así como de ATP (como puede ocurrir durante el aumento de la rotación celular o la degradación muscular).

  • Como el riñón es un sitio importante de excreción, la insuficiencia renal también puede conducir a la HC.
     
  • Los estrógenos pueden aumentar la excreción de uratos, lo que explica los niveles más bajos de uricemia en mujeres premenopáusicas.

Siempre se pensó que la asociación de la HC con el síndrome cardiometabólico se debía al efecto de la dieta, la obesidad y la resistencia a la insulina y, por lo tanto, el ácido úrico sérico no tendría ningún rol en estas afecciones. De hecho, algunos estudios han mostrado que el ácido úrico puede ser beneficioso en enfermedades cardiovasculares (ECV) y que funciona como un antioxidante.

Sin embargo, estudios más recientes sugieren que el ácido úrico soluble puede tener una amplia variedad de efectos proinflamatorios. Por ejemplo, el ácido úrico posee un efecto prooxidante celular, ya que su producción genera especies reactivas de oxígeno.

También tiene diversos efectos celulares, como la estimulación de factores de crecimiento, de la ciclooxigenasa 2, quimiocinas (proteína quimioatrayente de monocitos 1), proteína C reactiva y producción de tromboxano, aumentando la actividad y recambio de plaquetas.

El ácido úrico también activa el sistema renina-angiotensina, estimulando la actividad de la renina plasmática y la expresión de la renina rena y, activando la vía intrarrenal del sistema de angiotensina. Se ha demostrado que estos efectos son responsables de inducir muchos aspectos de la enfermedad cardiometabólica.

Además, se ha demostrado que la HC experimental induce la hipertensión arterial sistémica, a través de la vasoconstricción, impulsada por los efectos prooxidantes del ácido úrico en las células de los vasos del músculo liso, e inhibiendo el óxido nítrico. Igualmente, se ha demostrado que el ácido úrico induce la resistencia a la insulina y la gluconeogénesis. a través de la inhibición de la proteincinasa activada por el AMP hepático.

Los ácidos grasos pueden ser inducidos por la HC experimental, a través de la estimulación de la lipogénesis y la inhibición de la oxidación de los ácidos grasos, estimulada por la inducción del estrés oxidativo mitocondrial dependiente del ácido úrico.

La enfermedad renal crónica (ERC) es impulsada principalmente por el desarrollo de una hipertrofia arteriolar aferente que altera la autorregulación y permite el aumento de la transmisión de la presión arterial sistémica al glomérulo.

La enfermedad cardíaca puede ser secundaria al efecto estimulante que posee la HC sobre el sistema renina-angiotensina, el que podría causar hipertensión arterial, pero también se ha encontrado ácido úrico en la placa aterosclerótica.

Hiperuricemia e hipertensión

> Hiperuricemia en pacientes con hipertensión

La relación entre la HC y la hipertensión se conoce desde hace más de un siglo. La HC se halla en el 25% de las personas con hipertensión arterial no tratada y en las tres cuartas partes de los pacientes con hipertensión arterial maligna.

La prevalencia de HC es mayor en personas con hipertensión arterial pronunciada y se asocia con mayor riesgo de hipertensión no controlada y resistencia al tratamiento.

> Hiperuricemia como factor de riesgo de hipertensión

La asociación de HC con hipertensión arterial es independiente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, incluida la edad, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (HDL) elevado, diabetes, antecedentes familiares de hipertensión, tabaquismo y consumo de alcohol.

En un metaanálisis de 18 estudios prospectivos, con 55.607 participantes con presión arterial inicial normal, la HC se asoció con un aumento del riesgo de hipertensión incidente. Otro metaanálisis de 25 estudios prospectivos y retrospectivos (n = 97.824) concluyó que la HC fue un factor predictivo del desarrollo de hipertensión, independiente del sexo y la etnia (asiáticos vs. no asiáticos).

La HC también puede estar involucrada en el desarrollo de preeclampsia. Las concentraciones séricas de ácido úrico son más elevadas en las mujeres con preeclampsia que en las embarazadas sanas. Varios cambios fisiológicos asociados al embarazo y la preeclampsia pueden, en teoría, conducir a la HC. Sin embargo, un metaanálisis halló que la uricemia no es un buen predictor de complicaciones materno-fetales en el contexto de la preeclampsia.

En un estudio, el 89% de 125 niños de 6 a 18 años, con hipertensión arterial primaria, presentaban concentraciones séricas de ácido úrico > 5,5 mg/dl, mientras que estos niveles se hallaron solo en el 30% de los niños con hipertensión arterial secundaria y en el 0% de los niños con presión arterial normal. Por lo tanto, la HC también se correlaciona con hipertensión en niños.

 Hiperuricemia y enfermedad metabólica

> Prevalencia de hiperuricemia en enfermedades metabólicas

La HC también se asocia con síndrome metabólico (SM) y diabetes tipo 2.

Estudios epidemiológicos identificaron una correlación positiva entre la uricemia y la prevalencia del SM. Entre 1988 y 1994, dicha prevalencia mostró un aumento gradual, desde 18,9% en individuos con uricemias <6 mg/dl hasta 70,7% en aquellos con niveles ≥10 mg/dl. Esta asociación fue independiente del sexo, la edad, el consumo de alcohol, el índice de masa corporal y la presencia de hipertensión y diabetes.

Por otra parte, la prevalencia de los componentes individuales del SM (HC, hipertrigliceridemia, colesterol-HDL bajo, hipertensión) también aumentan con el aumento de nivel de ácido úrico sérico, excepto la obesidad abdominal, que disminuyó levemente en individuos con HC muy elevada. (≥10 mg/dl). En estudios prospectivos de observación, se halló que las HC predicen el riesgo de desarrollar SM y sus componentes individuales.

Varios estudios han examinado el efecto del sexo sobre la asociaron entre la HC y el SM. Se comprobó que a mayores niveles de HC, mayor era el riesgo de SM. En un metaanálisis de 7 estudios de cohorte, prospectivos (n = 23.081 hombres; 12.195 mujeres), la incidencia del SM aumentó casi un 5% en hombres y 9% en las mujeres, por cada aumento de 1 mg/dl de ácido úrico.

Por un aumento equivalente en las concentraciones de ácido úrico, el riesgo de desarrollar SM fue mayor en mujeres <52 años que en hombres o mujeres mayores. En un análisis de 10.649 hombres y 12.696 mujeres, se halló una asociación entre la uricemia y el riesgo de SM, significativamente más fuerte en las mujeres.

El vínculo entre los niveles de ácido úrico y SM ha sido comprobado en niños. En adolescentes, esta relación es más compleja. En otro ensayo, la HC fue predictiva del desarrollo de SM en hombres, pero no en mujeres, todos adultos mayores.

> Hiperuricemia como factor de riesgo de enfermedades metabólicas

Se halló que la HC se asocia con resistencia a la insulina en mujeres e individuos obesos, mientras que dicha asociación no fue comprobada en los  hombres no obesos, no diabéticos, y sin ECV).

Varios estudios han informado mayor riesgo de diabetes 2 en personas con HC. Por otra parte, los componentes individuales del SM, excepto la dislipidemia, son más comunes en individuos con HC y diabetes 2. Varios metaanálisis han concluido que existiría una relación dosis-respuesta.

En un metaanálisis de 11 estudios observacionales, de cohortes, con un total de 42.834 participantes, concluyó que el riesgo de desarrollar diabetes 2 aumenta 17% por cada incremento de 1 mg/dl de ácido úrico sérico. Sin embargo, en un metanálisis posterior, de 8 estudios prospectivos, de cohortes, y 32.016 participantes, que emplearon una metodología más rigurosa, el riesgo de desarrollar diabetes 2 aumentó 6% por cada incremento de 1 mg/dl de ácido úrico sérico.

La asociación entre los niveles de ácido úrico y la diabetes 2 fue independiente de los componentes séricos del SM. Por otra parte, un análisis europeo concluyó que el riesgo de desarrollar diabetes 2 aumenta un 20% por cada aumento de 1 mg/dl de la concentración de ácido úrico. Sin embargo, los resultados de un análisis multivariable instrumental no confirmaron este hallazgo, poniendo en duda la existencia de una relación causal entre las dos condiciones.

Hiperuricemia y enfermedad cardiovascular

Los estudios más modernos hallaron una asociación significativa entre la HC y varias ECV. Esa asociación se mantuvo aún después de los ajustes por posibles factores de confusión. Los niveles de ácido úrico sérico están significativamente asociados con la presencia y gravedad de la enfermedad de las arterias coronarias, hipertrofia ventricular izquierda y fibrilación auricular, tanto en individuos sanos como hipertensos.

La HC es un factor de riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) e insuficiencia cardíaca.

El estudio del corazón de Brisighella también informó una correlación significativa entre los niveles de HC, hipertensión y aterosclerosis (incluidos los aumentos del grosor de la íntima-media carotídea, y la velocidad de la onda del pulso).

Los resultados de un metanálisis informaron que la HC confirió un riesgo modesto, aunque estadísticamente significativo de ACV y muerte por ACV, tanto en hombres como en mujeres, y que es un factor de riesgo independiente de insuficiencia cardíaca y resultados adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca existente. La HC también predijo la mortalidad al año en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y efectos adversos, así como la muerte en pacientes con infarto agudo de miocardio.

En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la HC se asoció significativamente con disfunción diastólica. En particular, el valor pronóstico de la concentración de ácido úrico sérico elevada está asociado con los valores del péptido natriurético cerebral, un biomarcador común en pacientes con disfunción ventricular izquierda.

Los valores pronósticos de urato sérico y el péptido natriurético cerebral parecen ser independientes, pero la elevación combinada de ambos biomarcadores en el mismo sujeto se asocia con peor pronóstico, y se puede utilizar para controlar la evolución clínica en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.

La HC también se asocia con el desarrollo de hipertrofia cardíaca. Por otro lado, los resultados de un estudio realizado en 173 pacientes con uricemia normal, HC y artritis gotosa muestran que la gota se asocia con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, no así la HC.

Además de ECV importante, la HC se ha asociado con enfermedades microvasculares y de las arterias periféricas.

Su sospecha enfermedad microvascular coronaria ante la ausencia de “rubo miocárdico” en la coronariografía. Se asocia con HC  mayor mortalidad al año luego del tratamiento percutáneo del infarto de miocardio con elevación del segmento ST, comparado con la enfermedad de las arterias coronarias, en la que sí está presente el “rubor” miocárdico en la angiografía coronaria. Prasad y col. estudiaron las anomalías de la microcirculación coronaria en mujeres posmenopáusicas y hallaron una asociación con HC e inflamación.

En los pacientes con puntajes elevados de calcio se ha comprobado un aumento del urato sérico con un vínculo independiente entre la HC asintomática y la calcificación arterial coronaria, en ausencia de ECV manifiesta. En pacientes con aumento del índice de calcio en las arterias coronarias también se halló asociación con HC y depósitos articulares asintomático s de urato, lo que podría explicar el mayor riesgo de ECV de los pacientes con “gota asintomática”.

Finalmente, también se ha descrito una asociación longitudinal entre la HC y la aterosclerosis periférica, incluyendo el sistema vascular intra y extracraneal y ,la ECV y enfermedad vascular periférica. Se debe tener en cuenta que el tratamiento con diuréticos afecta directamente la HC, un punto a tener muy en cuenta en el manejo de ECV.

 Hiperuricemia y enfermedad renal crónica

Hay mucha evidencia que vincula la HC con el desarrollo de enfermedad renal crónica (ERC).

Los estudios en la población general han demostrado que la HC es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ERC. Del mismo modo, los estudios realizados en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 han demostrado que, en estas poblaciones, la HC predice el desarrollo de ERC de nueva aparición. Sin embargo, no todos los estudios han mostrado esta asociación.

Varios ensayos a gran escala, realizados en la población general, han confirmado que la HC predice el desarrollo de insuficiencia renal terminal y que su presencia durante el primer año post trasplante renal predice la pérdida del injerto.

 

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