Antecedentes
La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) ha sido aprobada para uso de emergencia por la autoridad reguladora del Reino Unido, Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios, con un régimen de dos dosis estándar administradas con un intervalo de 4 a 12 semanas. El lanzamiento planificado en el Reino Unido implicará vacunar a las personas en categorías de alto riesgo con su primera dosis inmediatamente y administrar la segunda dosis 12 semanas después.
Aquí, proporcionamos un análisis combinado adicional preespecificado de ensayos de ChAdOx1 nCoV-19 y análisis exploratorios del impacto en la inmunogenicidad y eficacia de extender el intervalo entre las dosis de sensibilización y de refuerzo. Además, mostramos la inmunogenicidad y protección que brinda la primera dosis, antes de que se ofrezca una dosis de refuerzo.
Métodos
Presentamos datos de tres ensayos controlados aleatorios simple ciego: un estudio de fase 1/2 en el Reino Unido (COV001), un estudio de fase 2/3 en el Reino Unido (COV002) y un estudio de fase 3 en Brasil (COV003), y un estudio de fase 1/2 doble ciego en Sudáfrica (COV005).
Como se describió anteriormente, los individuos de 18 años o más fueron asignados al azar 1: 1 para recibir dos dosis estándar de ChAdOx1 nCoV-19 (5 × 1010 partículas virales) o una vacuna de control o un placebo de solución salina. En el ensayo del Reino Unido, un subconjunto de participantes recibió una dosis más baja (2 · 2 × 1010 partículas virales) de ChAdOx1 nCoV-19 para la primera dosis.
El resultado primario fue la enfermedad COVID-19 sintomática confirmada virológicamente, definida como una prueba de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) con hisopo positivo combinado con al menos un síntoma calificativo (fiebre ≥378 ° C, tos, dificultad para respirar o anosmia o ageusia) más de 14 días después de la segunda dosis.
Los análisis secundarios de eficacia incluyeron casos que ocurrieron al menos 22 días después de la primera dosis. Las respuestas de anticuerpos medidas por inmunoensayo y por neutralización de pseudovirus fueron resultados exploratorios.
Todos los casos de COVID-19 con hisopo positivo para NAAT fueron adjudicados para su inclusión en el análisis por un comité de revisión de parámetros independiente enmascarado.
El análisis primario incluyó a todos los participantes que eran seronegativos a la proteína SARS-CoV-2 N al inicio del estudio, habían tenido al menos 14 días de seguimiento después de la segunda dosis y no tenían evidencia de infección previa por SARS-CoV-2 por hisopos NAAT.
Se evaluó la seguridad en todos los participantes que recibieron al menos una dosis. Los cuatro ensayos están registrados en ISRCTN89951424 (COV003) y ClinicalTrials.gov, NCT04324606 (COV001), NCT04400838 (COV002) y NCT04444674 (COV005).
Resultados
Entre el 23 de abril y el 6 de diciembre de 2020, se reclutaron y vacunaron 24.422 participantes en los cuatro estudios, de los cuales 17.178 se incluyeron en el análisis primario (8597 recibieron ChAdOx1 nCoV-19 y 8581 recibieron la vacuna de control). El límite de datos para estos análisis fue el 7 de diciembre de 2020. 332 infecciones positivas a NAAT alcanzaron el criterio de valoración principal de infección sintomática más de 14 días después de la segunda dosis.
La eficacia general de la vacuna más de 14 días después de la segunda dosis fue del 66% (IC del 95%: 57 4-74 0), con 84 (10%) casos en los 8597 participantes del grupo ChAdOx1 nCoV-19 y 248 (2 9 %) en los 8581 participantes del grupo de control.
No hubo ingresos hospitalarios por COVID-19 en el grupo ChAdOx1 nCoV-19 después del período inicial de exclusión de 21 días, y 15 en el grupo de control. 108 (0,9%) de 12,282 participantes en el grupo ChAdOx1 nCoV-19 y 127 (11%) de 11.962 participantes en el grupo de control tuvieron eventos adversos graves.
Hubo siete muertes consideradas no relacionadas con la vacunación (dos en el grupo ChAdOx1 nCov-19 y cinco en el grupo de control), incluida una muerte relacionada con COVID-19 en un participante del grupo de control.
Los análisis exploratorios mostraron que la eficacia de la vacuna después de una sola dosis estándar de vacuna desde el día 22 hasta el día 90 después de la vacunación fue del 76,0% (59,3–85,9). Nuestro análisis de modelos indicó que la protección no disminuyó durante este período inicial de 3 meses.
De manera similar, los niveles de anticuerpos se mantuvieron durante este período con una disminución mínima para el día 90 (proporción de media geométrica [GMR] 0 · 66 [95% CI 0 · 59-0 · 74]).
En los participantes que recibieron dos dosis estándar, después de la segunda dosis, la eficacia fue mayor en aquellos con un intervalo de cebado más prolongado (eficacia de la vacuna 81.3% [IC 95% 60.3–91.2] a ≥12 semanas) que en aquellos con un intervalo corto (eficacia de la vacuna 55 · 1% [33 · 0–69 · 9] en <6 semanas).
Estas observaciones están respaldadas por datos de inmunogenicidad que mostraron respuestas de anticuerpos de unión más del doble después de un intervalo de 12 o más semanas en comparación con un intervalo de menos de 6 semanas en los que tenían entre 18 y 55 años (GMR 2 32 [2 · 01–2 · 68]).
Respuestas máximas de IgG anti-SARS-CoV-2 por inmunoensayo multiplex a los 28 días después de la segunda dosis en participantes que recibieron dos dosis estándar o dosis baja más dosis estándar, por intervalo de cebado-refuerzo (n = 3337)
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Interpretación Los resultados de este análisis primario de dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 fueron consistentes con los observados en el análisis intermedio de los ensayos y confirman que la vacuna es eficaz, con resultados que varían según el intervalo de dosis en los análisis exploratorios. Un intervalo de dosis de 3 meses podría tener ventajas sobre un programa con un intervalo de dosis corto para el lanzamiento de una vacuna pandémica a fin de proteger al mayor número de personas de la población lo antes posible cuando los suministros son escasos, y al mismo tiempo mejorar la protección después de recibir una segunda dosis. |
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
La vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) fue aprobada para autorización de uso de emergencia en el Reino Unido sobre la base de los resultados de eficacia provisionales de 131 casos de COVID-19 sintomático primario, con eficacia basada en dos de los cuatro ensayos de la vacuna. El lanzamiento planificado de la vacuna en el Reino Unido implica la administración de dos dosis con 12 semanas de diferencia, una política que ha recibido comentarios sustanciales.
Valor agregado de este estudio
Este informe proporciona resultados primarios de eficacia actualizados después de un mes adicional de recopilación de datos. El informe provisional incluyó 131 casos de COVID-19 sintomático primario. Los últimos resultados con seguimiento adicional incluyen 332 casos de COVID-19 sintomático primario. Las estimaciones de eficacia ahora incluyen datos de los cuatro estudios de la vacuna de tres países, mientras que el análisis intermedio incluyó solo dos estudios en las evaluaciones de eficacia debido al pequeño número de casos en los estudios más pequeños.
Además de la evaluación primaria de la eficacia, se han agregado análisis exploratorios post-hoc, que incluyen un desglose de la eficacia por intervalo de cebado-refuerzo y la eficacia de una dosis única de vacuna.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
El análisis primario respalda los hallazgos informados en el análisis intermedio de que la vacuna es eficaz y segura.
Los análisis exploratorios muestran que se obtiene una mayor eficacia de la vacuna con un intervalo de refuerzo más prolongado, y que una sola dosis de vacuna es eficaz en los primeros 90 días, lo que proporciona más evidencia para la política actual.
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Los programas de vacunación destinados a vacunar a una gran proporción de la población con una sola dosis, con una segunda dosis administrada después de un período de 3 meses, podrían ser una estrategia eficaz para reducir la enfermedad y podrían tener ventajas sobre un programa con un intervalo inicial breve para el lanzamiento de una vacuna pandémica cuando los suministros son escasos en el corto plazo. Dos dosis de ChAdOx1 nCoV-19 fueron eficaces para prevenir el COVID-19 sintomático. Estos resultados confirman los observados en el análisis intermedio de los ensayos. |