Eficacia de Nitazoxanida en la reducción de la carga viral en pacientes con COVID-19

• Autores: Marcelo Silva1, Andrés Espejo1, María L Pereyra1, Martín Lynch1, Marcos Thompson1, Hernán Taconelli2, Patricia Bare 3, Matias J Pereson3, Marcelo Garbini4, Pablo Crucci4, Diego Enriquez4
• Afiliaciones: 1Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral, Pilar, Argentina. 2Sanatorio Nuestra Señora del Pilar, Ciudadela, Argentina. 3IIHEMA, IMEX-CONICET, Academia Nacional de Medicina. 4Departamento de Investigación Clínica, Laboratorios Roemmers.

Palabras clave: Nitazoxanida, COVID-19, carga viral, antiviral, SARS-Cov-2.

Puntos clave

Introducción:

La rápida propagación del COVID-19 ha sobrepoblado las instalaciones de los sistemas de salud pública en los principales países debido a la gran cantidad de pacientes gravemente enfermos, en particular aquellos que requieren ingreso en unidades de cuidados intensivos.

El espectro clínico de la enfermedad COVID-19 es bastante variable, el 80% de los casos consisten en pacientes asintomáticos o con síntomas leves y aproximadamente del 5 al 10% se presentan como formas graves, que incluyen falla respiratoria, que pueden requerir apoyo en una unidad de cuidados intensivos y ventilación mecánica (Wang et al., 2020; Cascella et al., 2020).

La reducción de la carga viral junto con otras medidas epidemiológicas, incluidos el distanciamiento social y el confinamiento, pueden eventualmente reducir significativamente el R0 (Ritmo Reproductivo Básico) de la infección y con ello mitigar la carga de la enfermedad.

El tratamiento sintomático y de soporte ha representado la principal intervención para pacientes con infección moderada a grave. El foco reciente se ha centrado en el potencial beneficio del tratamiento temprano de las personas con infección severa por SARS-CoV-2 y alto riesgo para desenlaces graves.

Sin embargo, hay una notable ausencia de tratamientos que hayan demostrado ser eficaces para pacientes con infección temprana leve a moderada. Los beneficios potenciales de dichos tratamientos incluirían mejoría en la evolución del cuadro en los pacientes y la prevención de hospitalizaciones. Los beneficios a más largo plazo pueden incluir la prevención de las secuelas crónicas de la infección, así como la prevención de la transmisión de la infección por SARS-Cov-2, al acortar la duración de la enfermedad.

Los tratamientos ambulatorios para COVID-19, junto con una vacuna eficaz, tendrían implicaciones significativas en la lucha contra esta pandemia. Sin embargo, los tratamientos efectivos para personas con enfermedad leve a moderada no han sido suficientemente estudiados. Por ejemplo, remdesivir requiere de infusiones diarias hasta por 10 días, lo que lo hace no adecuado para un entorno ambulatorio (Beigel et al., 2020). De igual forma, la dexametasona no se ha probado en enfermedades tempranas y leves, y sus efectos inmunosupresores podrían empeorar los resultados clínicos en este contexto con replicación viral intensa.

Por otro lado, varios fármacos, como la hidroxicloroquina, no han demostrado su eficacia en ensayos clínicos controlados rigurosos a pesar de que los primeros estudios no controlados sugirieron un efecto positivo (Abella et al., 2021). Además, el cálculo de riesgo-beneficio en la enfermedad leve a moderada difiere del de la enfermedad grave. Los tratamientos para pacientes ambulatorios con enfermedad leve deben ser seguros, con pocos efectos adversos, fáciles de administrar y escalables. En función de esta situación, un grupo de nuevos tratamientos ha entrado ahora en la etapa de desarrollo clínico (Kim et al., 2020).

Dadas las circunstancias críticas actuales, el desarrollo de nuevos fármacos llevaría un tiempo inaceptable para un adecuado manejo de la pandemia. Por lo tanto, en la actualidad se han aplicado distintas técnicas para identificar potenciales tratamientos antivirales a partir de medicamentos ya disponibles para otras indicaciones. Es así que se han evaluado un amplio espectro de drogas como: lopinavir-ritonavir, azitromicina, hidroxicloroquina, colchicina, ivermectina, remdesivir, tocilizumab, metilprednisona, entre otros. La falta de una droga que haya demostrado una eficacia antiviral contundente, justifica la necesidad de explorar nuevas opciones terapéuticas contra el SARS-CoV-2/COVID-19.

La Nitazoxanida (NTX) es un tiazolídico aprobado por la FDA y en distintos países del mundo como antiparasitario y cuenta con un excelente historial de seguridad para una variedad de indicaciones. Posteriormente se aprobó en Brasil para el tratamiento de los virus Norovirus y Rotavirus y demostró tener una amplia actividad antiviral, incluidos los coronavirus animales y humanos (Wang et al., 2020; Rossignol, 2014; Hui et al., 2018). NTX exhibe actividad in vitro contra el MERS-CoV y otros coronavirus, inhibiendo la expresión de la proteína viral N (Rossignol, 2016).

Otro mecanismo antiviral propuesto para la NTX es a través de la fosforilación de la proteinkinasa R dependiente de ARN (PKR) y la subunidad α del factor de iniciación de la traslación eucariótica 2 (eIF2α) con la depleción subsiguiente de los depósitos de calcio intracelulares sensibles a ATP, lo que lleva a la inducción de stress sub-letal crónico en el retículo endoplásmico y daño en la glicosilación de la proteína estructural N (Ashiru et al. 2014).

Por otro lado, la NTX regula al alza los mecanismos antivirales innatos al amplificar la detección de ARN citoplasmático a través de la activación de las vías del interferón tipo I (IFN-1) (Jasenosky et al., 2019). En esta misma línea, además de regular al alza los niveles de IFN-1, la NTX promueve la expresión de genes intracelulares que inducen el estado antiviral en las células (Hui et al., 2018). De esta manera, NTX regula positivamente la respuesta inmune innata inhibiendo la replicación viral en curso en las células infectadas y potencialmente ayudando a prevenir la infección de las células no infectadas evitando la re-infección horizontal.

En estudios en animales, NTX demostró disminuir marcadamente la producción de interleuquina 6 (IL-6), uno de los mediadores principales de la tormenta de citoquinas observada en infecciones virales respiratorias. Estudios en ratones demostraron que la NTX, seis horas después de la administración oral, suprime en un 90% la producción de IL-6 inducida por lipopolisacáridos, lo que sugiere que podría actuar también disminuyendo la producción de IL-6 asociada a la tormenta de citoquinas observada en las infecciones virales respiratorias (Hong et al., 2012; Chen et al., 2010). (Para una revisión completa de los posibles mecanismos de acción de la Nitazoxanida en COVID-19, véase Lokhande et al., 2021).

La NTX se hidroliza rápidamente a su metabolito activo Tizoxanida (TZ) que tiene una vida media de aproximadamente 2 h, una Cmax de 10.6 μg/ml y una Tmax de 3h (Balderas-Acata et al., 2011). Cuando no se administra con alimentos, la Cmax y el AUC se reducen a la mitad.

En un trabajo demostrando una importante actividad in vitro se sugiere que para el SARS-CoV2, la CE50 para la NTX fue de 2.12 μM (0.62 μg/ml); la fuerte pendiente de la curva sugiere un efecto antivírico específico con una EC90 de alrededor de 5-6 μM (1,84 μg/ml) (Wang et al., 2020). Esto fue observado tanto para la molécula de la NTX como para la TZ. La notablemente baja CE50 para todos los coronavirus insinúa que los mecanismos de bloqueo de interferón de estos virus son exquisitamente sensibles a la NTX, evitando así la desregulación del sistema inmune innato atacado por estos virus. Un estudio farmacocinético basado fisiológicamente (PBPK) que utiliza un modelo computacional validado, concluyó que una dosis de NTX de 900 mg TID (con alimentos) sería óptima para mantener niveles plasmáticos y pulmonares todo el tiempo por encima de la CE90 para SARS-COV-2 (Rajoli et al., 2020).

Un estudio clínico recientemente publicado realizado con NTX en pacientes con una enfermedad similar a la influenza no complicada, mostró una reducción en el tiempo medio para el alivio de los síntomas de 108h a 94.9h (p= 0.0052) (Haffizulla et al., 2020).

En un estudio reciente, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con COVID-19, luego de 5 días de tratamiento con NTX 500 mg TID, la carga viral fue significativamente menor en el grupo NTX que en el grupo placebo (p=0.006). Además, al día 5 de tratamiento, hubo significativamente más pacientes negativos para COVID-19 en el grupo de NTX que en el grupo de placebo (29.9% versus 18.2%. p=0.009) (Rocco et al., 2020).

Debido a su efecto antiviral previamente investigado, su perfil de seguridad y la posibilidad de uso oral en adultos y niños, así como su rápida disponibilidad y costo asequible; la NTX aparece como una alternativa a evaluar para tal situación. Actualmente, el potencial efecto de la NTX en el tratamiento del COVID-19 está siendo investigado en más de 25 estudios clínicos en todo el mundo (Clinicaltrials.gov).

El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la NTX 500 mg QID más tratamiento de rutina durante 14 días en pacientes mayores de 18 años de ambos sexos con infección por COVID-19 con sintomatología leve a moderada versus un grupo control que recibió placebo y tratamiento de rutina. En el protocolo original se había propuesto hacer un análisis interino para determinar las tendencias al tercio de incorporación del número total de pacientes propuestos. Este artículo presenta los resultados de dicho análisis interino.

Materiales y métodos:

Este fue estudio piloto, randomizado, controlado con placebo, simple ciego, de grupos paralelos, llevado a cabo en el Hospital Universitario Austral y en el Sanatorio Nuestra Señora del Pilar, Buenos Aires, Argentina (Clinicaltrials.gov, registro número: NCT04463264).

Fueron seleccionados sujetos de edad ≥18 años de ambos sexos, que presentaron enfermedad de COVID-19 con reacción de polimerasa cuantitativa en tiempo real (rtq-PCR) positiva no más de 4 días después del inicio de los síntomas.

Pacientes con radiografía (Rx) de tórax o ecografía de pulmón consistentes con neumonía por COVID-19 fueron incluidos si tenían síntomas leves (definidos como SpO2≥95% respirando FiO2ambiente y FR< 24 por minuto) o moderados (definidoscomo SpO2≥92% respirando FiO2 aportada por cánula de O2de bajo flujo [<5l por minuto]).

Fueron excluidos mujeres embarazadas o en período de lactancia ysujetoscon alguna contraindicación para el uso de NTX(según su prospecto).

Los sujetos fueron enrolados en los sitios de investigación y aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir NTX por vía oral, con los alimentos, durante 14 días o placebo más tratamiento estándar de sostén para el manejo sintomático de pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19.

El protocolo se inició indicando una dosis de 1 g cada 8 horas (3 g/día), pero dado que los primeros dos sujetos incluidos presentaron intolerancia gastrointestinal con la posología planteada, el protocolo fue enmendado, indicándose una dosis de 500 mg (1 comprimido recubierto) cada 6 horas (2 g/día). Para la aleatorización se generó una tabla usando el programa RANDOM (Randomness and Integrity Services Ltd. Premier Business Centres, 8 Dawson Street, Dublin 2, D02 N767, Ireland) que era desconocida por el investigador hasta el momento de la asignación.

El parámetro primario de evaluación de eficacia del estudio fue la erradicación viral en las secreciones del tracto respiratorio de los pacientes al día 7 de iniciado el tratamiento (una erradicación viral de al menos 35% sería clínicamente relevante) y los parámetros secundarios fueron la disminución comparativa de la carga viral en secreciones respiratorias los días 7, 14 y 35 después de iniciado el tratamiento respecto de la medición basal.

La tolerabilidad fue evaluada por la aparición de eventos adversos relacionados a la medicación, espontáneamente comunicados por el paciente o hallados durante el interrogatorio y/o examen por parte del investigador.

Las muestras para la detección del genoma del SARS-CoV-2 fueron recolectadas por personal sanitario capacitado en el tracto respiratorio superior, mediante hisopos nasofaríngeos y orofaríngeos, combinados en un solo tubo precargado con 1 mL de DNA / RNA Shield ™ (DNA / RNA Shield ™ tubo de recolección con hisopo, ZYMO Research). El reactivo inactiva los patógenos y el contenido de ácido nucleico de las muestras se estabiliza durante el almacenamiento/transporte. Las muestras se almacenaron en el laboratorio del Hospital Universitario Austral por no más de 48 horas, en un refrigerador a 4 ° C (39.2 ° F), y luego se llevaron en medio de transporte viral al laboratorio de la Academia Nacional de Medicina. El personal sanitario encargado de medir la carga viral (CV) de esta institución desconocía el tratamiento asignado a cada paciente.

La extracción genómica se realizó con el minikit QIAamp Viral RNA (Qiagen) siguiendo las instrucciones del fabricante. El genoma del virus se amplificó utilizando el protocolo RT-qPCR del CDC para el virus de Wuhan (nCoV-19), 2019-nCov CDC EUA de IDT. La detección se realizó sobre la base de PCR en tiempo real, que incluye un conjunto de oligonucleótidos iniciadores y sondas de hidrólisis con doble marcador (Taqman®) (2019 nCov_N1 y N2) que amplifican regiones del gen de la nucleocápside viral (N). También se incluyó un control interno para RNasa P (RP).

Se generó una curva estándar representando los valores de Cq frente a la cantidad logarítmica de diluciones en serie de muestras iniciales conocidas de copias del genoma de ARN viral/μl de un ARN de SARS-CoV-2 purificado (control de ARN de AMPLIRUN® SARS-CoV-2). Se realizó una regresión lineal para interpolar la cantidad de ARN viral en cada una de las muestras de prueba a partir de los valores de Cq. Las cargas virales corresponden a valores transformados en base logarítmica 10 del objetivo N1. Estos valores deben interpretarse considerando que a menor CV, mayor N1 Cq, ya que eso implicaría un mayor número de ciclos de replicación de reacciones requeridos para detectar la VL.

Análisis estadístico:

Se evaluaron los valores de N1 Cq y logaritmo de CV (N1 CV log) los días 1 y 7, comparando entre ramas de tratamiento. Se aplicó la prueba análisis de la varianza de medidas repetidas con un factor. De manera complementaria, se calculó la variación (absoluta y relativa) entre los resultados del día 1 y 7. Para evaluar las diferencias por rama de tratamiento se aplicó la prueba de diferencia de medias t. Como parámetro secundario de eficacia fueron evaluadas las mismas medidas, pero en su variación entre día 1, 7 y 14.

Finalmente, se comparó la proporción de pacientes con variación ≥35% en los valores de N1 Cq y N1 CV log el día 7 y la proporción de pacientes con resultado negativo de CV (se consideró negativo una CV<100 ya que, si bien el valor puede no ser cero, corresponde a virus residual o remanentes de genoma que pueden permanecer detectables). En este caso se aplicó la prueba de diferencia de proporciones t. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS (IBM versión 16.0)

En cuanto al tamaño de muestra se ha informado que en infecciones leves la duración mediana del virus en las muestras del tracto respiratorio superior es de 18 días (IQR 13-29 días) (Zheng et al., 2020; De Chang, 2020). por lo que en estos casos el 50% de los pacientes erradicaron el virus dentro de un período de 3 semanas y el 25% erradicaron el virus antes del día 13 y que menos del 15% podría erradicar el virus durante la primera semana de aparición de síntomas.

Desde un punto de vista epidemiológico, el aumento de la tasa de erradicación viral desde menos del 15% a más del 30% durante las dos primeras semanas de tratamiento sería clínicamente relevante. Considerando una proporción esperada de erradicación viral para el grupo placebo del 13% (IC 5.0-26.7) y una proporción esperada de erradicación viral del 35% (IC 24.7-45.2) al final de la semana 1 para el grupo de tratamiento; se requeriría un tamaño mínimo de muestra de 135 pacientes con infección por COVID-con un límite superior de una sola cola (alfa establecido en 0.025), 80% de potencia y una relación de aleatorización 2: 1. Para este esquema se requerirían, 45 sujetos para la rama de placebo y 90 pacientes para la rama con NTX.

El estudio fue conducido cumpliendo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki versión 2013, las Guías de Buenas Prácticas Clínicas del Consejo Internacional de Armonización (ICH-GCPs) y las normas regulatorias nacionales vigentes, Resolución 1480/11 y legislación aplicable en la Provincia de Buenos Aires. El estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Evaluación de la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral. Todos los sujetos participantes brindaron su consentimiento informado.

Resultados:

El período de reclutamiento se realizó desde julio de 2020 hasta diciembre de 2020. Un total de 46 pacientes fueron aleatorizados, 33 a la rama NTX y 13 a la rama placebo. (Figura 1). 

Las características demográficas y clínicas de los sujetos al inicio del estudio estaban balanceados entre ambos grupos (Tabla 1). La edad mediana en la rama NTX fue 44 años (19-67) y en la rama placebo fue 53 (28-68). La mayor proporción de pacientes fue de sexo masculino en ambos grupos. En su mayoría los pacientes se encontraban hospitalizados con enfermedad leve sin O2 adicional (valor 3 en la Escala Ordinal).

Tres pacientes tratados con NTX registraron valores de FC fuera de rango: 2 de ellos presentaron valores por debajo de 60 y el restante presentó un valor superior a 100. Todos los pacientes de la rama placebo registraron FC dentro del rango 60-100. Los pacientes de ambas ramas de tratamiento tuvieron valores de FR inferiores a 20. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las medianas de linfocitos, PCR y dímero D entre ambos grupos. 

El análisis de eficacia primaria se realizó por protocolo. El mismo incluye a los pacientes con datos completos los días 1 y 7 y que recibieron el tratamiento indicado (se excluyen 2 pacientes sin datos del día 7 y un paciente aleatorizado a NTX pero que fue tratado con dosis muy por debajo de las
establecidas en protocolo). En total en este análisis se incluyeron 36 pacientes, 23 de la rama Nitazoxanida y 13 de la rama placebo. 

En la tabla 2 observamos que en ambas ramas de tratamiento se registró una caída de la carga viral
(aumento en N1 Cq), entre el día 1 y el 7 que es estadísticamente significativa (F= 63.053; p< 0.001);
este aumento es de mayor magnitud en la rama NTX. En cambio, no hay diferencia estadísticamente
significativa en la comparación del incremento en N1 Cq entre tratamientos (F= 1.552; p= 0.221). Esto indica que la variación en N1 Cq es significativa, independientemente del tratamiento recibido,
aunque la tendencia registrada muestra que es de mayor magnitud en el grupo tratado con NTX.

En la tabla 3 vemos resultados similares para la variación (absoluta y relativa) en N1 Cq entre los
resultados del día 1 y 7. Puede observarse que la diferencia entre grupos de tratamiento en variación
absoluta y relativa no es estadísticamente significativa (p= 0.221 y p= 0.358 respectivamente). Sin
embargo, se muestra que las variaciones son de mayor magnitud en el grupo que recibió NTX (7.5
vs. 5.5 en términos de diferencia absoluta y 37.4 vs. 27.5 en diferencia relativa).

La tabla 4 muestra que el 47.8% de los pacientes tratados con NTX alcanzaron una reducción de la
carga viral (incremento de N1 Cq) ≥35%, en comparación con el 15.4% de los pacientes que
recibieron placebo. La diferencia (32.4%, IC 95% 2.1–62.8) es estadísticamente significativa (t=2.178; p= 0.037), siendo la proporción de pacientes con variación ≥35% significativamente más alta en la rama NTX.

Los resultados correspondientes a N1 CV log por rama de tratamiento, variación absoluta y relativa y número de pacientes con una variación ≥35%, al día 1 y 7.

El gráfico 1 muestra la evaluación de la respuesta a tratamiento, en base los resultados de negativización de carga viral (CV) al día 7 (valores de CV <100 copias). En la rama NTX el 62.5% fue negativo al día 7; en tanto que en la rama placebo lo fue el 53.9%. La diferencia en la proporción de resultados negativos (8.7%) no es estadísticamente significativa (t= 0.500; p= 0.620), sin embargo, la tendencia es favorable a la rama NTX. Midiendo los valores de transformación logarítmica de la CV (N1 CV log), los resultados son similares a lo mostrado (datos disponibles para revisión en archivo).

El análisis de eficacia primaria se realizó además por intención de tratar. En el caso de pacientes sin datos se utilizó la técnica Last Observation Carry Forward (LOCF) que consiste en atribuir la última observación registrada.

En este análisis se incluye un total de 40 pacientes, 27 en la rama NTX y 13 en la rama placebo. Para todas las mediciones de N1Cq, variación absoluta y relativa en la carga viral, N1 (CV log), variación absoluta y relativa en N1 CV log, se observó variación significativa ente días 1 y 7, independientemente del tratamiento recibido, aunque la tendencia muestra que es de mayor magnitud en el grupo NTX.

El único resultado discordante observado en el análisis por intención de tratar en relación al resultado obtenido por protocolo es en el incremento de N1 Cq ≥35%. En la Tabla 5 se observa que el 70.4% de los pacientes tratados con NTX alcanzaron este resultado, frente al 53.8% de los pacientes que recibieron placebo. Esta diferencia (16.6%; IC 95% 16.5–49.5) no es estadísticamente significativa (t= 1.014; p= 0.317), aunque la tendencia observada muestra mayor proporción de pacientes con variación ≥35% en la rama NTX.

Para los resultados de eficacia secundaria referidos a la variación de N1Cq entre día 1 y 14, así como la medición de la variación absoluta y relativa en la carga viral, N1 (CV log), y la variación absoluta y relativa en N1 CV log, se observa variación significativa ente días 1 y 14, independientemente del tratamiento recibido, aunque la tendencia muestra que es de mayor magnitud en el grupo NTX.
En cuanto a la seguridad del tratamiento, se registraron eventos adversos gastrointestinales en el 26% de los pacientes tratados con NTX y en el 15% de los tratados con placebo, sin diferencias significativas entre ambos grupos. Se registraron 2 óbitos, uno en cada rama de tratamiento. En ambos casos, los pacientes tenían una edad de ≥ 65 años y otras comorbilidades.

Discusión:

Se han presentados los resultados de un análisis interino de un estudio piloto, randomizado, controlado con placebo, simple ciego, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad de la NTX 500 QID más tratamiento de rutina durante 14 días en pacientes con infección por COVID-19 leve a moderada.

En cuanto al parámetro de evaluación primario seleccionado, carga viral (CV), fue seleccionado por ser muy significativo. En pacientes leves y moderados las escalas clínicas (como la ordinal de COVID-19 de la OMS) no presenta una gran variación entre pacientes, por lo que buscar estos objetivos puede invalidar la obtención de diferencias importantes.

Además, si pretendemos demostrar la eficacia antiviral de un fármaco, debería ser obligatorio utilizar un criterio de valoración virológico. Como ejemplo de la importancia de usar la carga viral (CV) como punto final de evaluación, Chen et al. (Chen et al., 2021), recientemente publicaron un estudio en el que los pacientes con mayor carga viral tuvieron una mayor proporción en la tasa de hospitalizaciones que aquellos con mejor aclaramiento de ARN viral el día 7. Estos resultados fueron consistentes con el hallazgo de que los pacientes con aclaramiento viral retrasado tuvieron una enfermedad más severa, lo que sugiere que un agente que redujera la carga viral podría disminuir las tasas de hospitalización por COVID-19.

Una publicación similar (Pujadas et al., 2020) concluyó que la CV en COVID-19 correlaciona con el fenotipo de la enfermedad, la morbilidad y la mortalidad, y sugiere que también podría afectar las medidas de aislamiento, dado que la infectividad parece estar reducida en pacientes con baja CV.
En la misma línea, otro trabajo (Riediker et al., 2020) aporta evidencia de la asociación entre la carga viral y la probabilidad de infecciones al demostrar que a mayor carga viral corresponde mayor probabilidad de contagios en los llamados supercontagiadores.

Por último, un trabajo de Zheng (Zheng et al., 2020) sugiere que la reducción de las cargas virales a través de medios clínicos y el fortalecimiento del manejo durante cada etapa de la enfermedad grave deberían ayudar a prevenir la propagación del virus.

En síntesis, negativizar precozmente la carga viral o en su defecto disminuirla, puede potencialmente reducir la gravedad de esta enfermedad, resultando en una respuesta del sistema de salud más controlada y evitando el colapso del mismo.

En cuanto a los resultados, en este pequeño grupo de pacientes analizado, la NTX mostró una tendencia favorable para reducir la carga viral (CV) en relación al placebo y mostró una diferencia estadísticamente significativa en el número de pacientes que redujeron al menos un 35% la carga viral del SARS-CoV-2 al 7mo día de tratamiento, cuando se la comparó con placebo en pacientes con COVID-19 leve a moderado. No se hallaron diferencias en los criterios de valoración clínicos porque los cambios en los parámetros clínicos de los pacientes leves a moderados son difíciles de observar en cohortes pequeñas de pacientes.

A partir de los resultados observados en el análisis interino de este estudio piloto, se ha podido demostrar la actividad antiviral de la NTX contra COVID-19 en pacientes con infección leve a moderada. Creemos que es un hallazgo relevante, que prueba la actividad antiviral de NTX previamente reportada en ensayos preclínicos, ahora en un entorno clínico. Se necesitan estudios más amplios para comprender mejor el impacto clínico de estos hallazgos.

Además, el análisis final de éste y otros estudios en curso son fundamentales para aportar información complementaria sobre el régimen posológico más adecuado en estos pacientes. Contar con un arsenal farmacológico seguro y de bajo costo, con eficacia antiviral probada para el tratamiento temprano de los pacientes infectados por COVID-19, es un objetivo que aún está por alcanzarse. Estudios como éste, con criterios de valoración virológicos bien establecidos, ayudarán a definir estrategias más sólidas.

Agradecimientos:
Matias Tisi Baña1 y Federico Piñero1. Diseño del protocolo.
Natalia Alois1. Técnica de laboratorio virológico.
Pablo Liuboschitz y Eduardo Pirotzky, Director y Consultor Médico respectivamente de Research & Development RA S.A. Coordinación clínica y monitoreo del estudio.
Ezequiel Klimovsky y Andrea A. Federico, de K&H Latam Consulting SAS. Análisis estadístico y colaboración en la redacción del manuscrito.