Migraña

La migraña es un trastorno neurológico ubicuo que se estima afecta a aproximadamente mil millones de personas en todo el mundo, predominantemente mujeres.¹ Según el Estudio de Carga Mundial de Enfermedades del 2016, la migraña es la segunda causa principal de discapacidad y representa más discapacidad que todos los otros trastornos neurológicos combinados.²

El diagnóstico se basa en criterios clínicos proporcionados por la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea, 3a edición (International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, ICHD-3).³

Las características clínicas generales que sugieren migraña son los ataques recurrentes de cefalea con dolor de intensidad moderada a severa, con una duración de 4 a 72 horas.³ Se debe considerar el diagnóstico de migraña si un ataque típico de cefalea es unilateral, pulsátil y agravado por la actividad física.³

Los síntomas comunes que lo acompañan son náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia.³

Algunas personas informan que la migraña está precedida por un aura, que se caracteriza por síntomas neurológicos focales reversibles, que generalmente comprenden alteraciones visuales o hemisensoriales.³

Aunque la patogenia de la migraña no se comprende completamente, se considera que involucra al nervio trigémino y sus proyecciones axonales a la vasculatura intracraneal (denominado sistema trigémino-vascular).⁴ Las señales nociceptivas del sistema trigémino-vascular se transmiten a áreas en el cerebro que producen la percepción del dolor de la migraña.⁴

Se ha avanzado más en la comprensión de la patogenia con la identificación de moléculas de señalización que están involucradas en la génesis del ataque de migraña. Este avance ha facilitado el desarrollo de terapias basadas en mecanismos para la migraña.⁵

Esta revisión describe la comprensión actual de la patogenia de la migraña, que se basa predominantemente en datos clínicos publicados en los últimos 10 años, y describe las prácticas recomendadas para el tratamiento de la migraña aguda y para el tratamiento preventivo de la migraña, destacando los medicamentos que han sido aprobados recientemente.

La migraña es el segundo trastorno neurológico más prevalente (después de la cefalea de tipo tensional), con una proporción de mujeres a hombres de 3:1 y una prevalencia anual estimada de aproximadamente el 15% en la población general.¹

La prevalencia alcanza su punto máximo entre las edades de 35 y 39 años, y alrededor del 75% de las personas afectadas informan la aparición de migraña antes de los 35 años.^1,6

La migraña también afecta a una proporción considerable de niños, con un estudio basado en población que muestra una prevalencia anual de alrededor del 7% entre los niños en edad escolar.⁷

Dado que el trastorno tiende a remitir con la mayor edad, la aparición de migraña después de los 50 años debería despertar sospechas de un trastorno de cefalea secundaria.^1,8

La ICHD-3 proporciona criterios diagnósticos para las tres categorías principales de migraña: migraña sin aura, migraña con aura y migraña crónica (Tabla 1).³ La migraña con aura generalmente implica centelleos visuales y escotomas y, con menos frecuencia, propagación de síntomas hemisensoriales o disfunción del habla; estos síntomas neurológicos focales reversibles se desarrollan gradualmente durante un período de 5 a 60 minutos.³

La fase de aura de la migraña suele seguirse de cefalea dentro de los 60 minutos, aunque los síntomas del aura pueden ocurrir durante o en ausencia de una cefalea posterior.³

El diagnóstico debe incluir un examen físico, aunque generalmente no hay hallazgos anormales. El diagnóstico diferencial de la migraña incluye otros trastornos primarios de cefalea, principalmente cefalea de tipo tensional y algunos trastornos de cefalea secundarios, como el dolor de cabeza postraumático.³

Las características sugestivas de un trastorno de cefalea secundario incluyen traumatismo craneoencefálico reciente, cefalea que empeora progresivamente y cefalea en trueno (inicio repentino de un dolor de cabeza extremadamente severo). Los signos de alarma al examen físico que requieren considerar diagnósticos distintos de la migraña son fiebre, rigidez del cuello y pérdida de peso.⁸

Es común tener antecedentes familiares de migraña, con una heredabilidad estimada en aproximadamente 42%.⁹ En un meta-análisis de asociación de genoma completo, se identificaron 38 loci de susceptibilidad para la migraña, y se enriquecieron las variantes de riesgo en genes relacionados con el músculo liso vascular y visceral.¹⁰

Estos hallazgos son intrigantes porque la participación vascular en la patogenia de la migraña ha sido debatida a lo largo de los años.¹¹ En otro análisis, los hallazgos también sugirieron el enriquecimiento neuronal de marcadores genéticos.¹²

En resumen, los estudios genéticos han demostrado que el riesgo de migraña es poligénico, con raras excepciones de síndromes monogénicos relacionados con la migraña como la migraña hemipléjica familiar.

El sistema trigémino-vascular se considera el sustrato anatómico y fisiológico a partir del cual se origina la transmisión nociceptiva y se produce la percepción del dolor migrañoso.⁴

En 1984, Moskowitz propuso que el inicio de la migraña depende de la activación y sensibilización de neuronas trigémino-vasculares de primer orden.

Las fibras aferentes de estas neuronas inervan las meninges y sus vasos y también se proyectan a estructuras en el sistema nervioso central.²¹ La activación de estas neuronas libera péptidos vasoactivos e induce reacciones inflamatorias locales.²¹

Este proceso, a su vez, sensibiliza y descarga neuronas de segundo orden en el tronco encefálico y luego neuronas de tercer orden en el tálamo,⁴ hasta que finalmente los impulsos nociceptivos alcanzan el área somatosensorial y otras áreas corticales que están involucradas en la percepción del dolor.⁴

Los mecanismos que inician un ataque de migraña no están claros. Alguna evidencia favorece un origen periférico a nivel de las vías aferentes trigeminales perivasculares,^4,11 mientras que otros datos sugieren que la génesis es más probable dentro del sistema nervioso central, implicando la disfunción de neuronas en el tronco encefálico y el diencéfalo.^4,11

Un rasgo inherente de la migraña es su naturaleza recurrente. Los pacientes a menudo describen factores que perciben como desencadenantes de sus ataques de migraña (ej., estrés, trastornos del sueño, determinados alimentos, ayuno).²² Sin embargo, las evaluaciones retrospectivas se ven limitadas por el sesgo de recuerdo y la falsa atribución.²³

La alta frecuencia de atribución errónea a los desencadenantes está respaldada por un estudio destinado a inducir ataques de migraña mediante la exposición de pacientes con antecedentes de migraña con aura a los desencadenantes autopercibidos.²⁴

Solo 3 de 27 pacientes tuvieron ataques de migraña después de la exposición a su desencadenante personal, sugiriendo, contrario a la creencia popular, que el papel de estos desencadenantes es limitado.

Las moléculas de señalización implicadas en la génesis de un ataque de migraña se han identificado en modelos clínicos.⁵ Estas moléculas, que son potentes vasodilatadores y están ampliamente distribuidas en el sistema trigémino-vascular, incluyen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC), el péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria 38 (PAACP-38), y el óxido nítrico.⁵ Para determinar si estas y otras moléculas tienen un papel en la patogenia de la migraña, el autor y sus colegas se las administraron a pacientes con migraña y a voluntarios sanos.⁵

Tres décadas de estudios utilizando este modelo han establecido que los ataques de migraña se desarrollan en pacientes con migraña cuando están expuestos a estas moléculas, mientras que las personas sanas informan una cefalea leve o nada. Por ejemplo, la infusión intravenosa de trinitrato de glicerilo (TNG) donante de óxido nítrico indujo ataques en el 80% de los pacientes con migraña, la infusión de PRGC en el 57% y la infusión de PAACP-38 en el 58%.^13-15

Además, los fármacos que bloquean la degradación del guanosín monofosfato cíclico (GMPc) y del adenosin monofosfato cíclico (AMPc) indujeron ataques de migraña en más del 80% de los pacientes con migraña.^16,17

La observación de que el TNG causa un aumento del GMPc intracelular y que el PRGC y el PAACP-38 causan un aumento del AMPc⁵ intracelular ha llevado a la especulación de que estos son mecanismos neuroquímicos unificadores que incitan a la migraña. Hay evidencia preclínica de que la activación de las vías mediadas por AMPc y GMPc resulta en la apertura de canales de potasio sensibles al ATP (K_ATP).^18,19

Estos hallazgos han llevado a la hipótesis de que la modulación de la transmisión nociceptiva por los canales iónicos, principalmente los canales de potasio, puede ser una vía final común en la génesis de un ataque de migraña.²⁰ Esta hipótesis ha sido apoyada por la observación de que los ataques se desarrollaron en todos los pacientes con migraña después de una infusión intravenosa del abridor de canales K_ATP levcromakalim.²⁰

Explicar los hallazgos de los modelos clínicos de migraña en el marco del sistema trigémino-vascular ha sido un desafío.²¹ Es posible que durante un ataque de migraña, los canales K_ATP se abran en las células del músculo liso vascular de las paredes de las arterias intracraneales,²⁵ provocando vasodilatación.^26,27

Esto, a su vez, activa los aferentes primarios trigeminales perivasculares, generando impulsos nociceptivos que se transmiten a regiones cerebrales corticales y subcorticales a través de vías del dolor trigeminales ascendentes y finalmente resulta en la percepción del dolor de la migraña.⁴

Esta línea de razonamiento enfatiza que las elevaciones de los niveles extracelulares de iones cargados positivamente, tal vez no exclusivamente potasio, pueden activar y sensibilizar los aferentes primarios trigeminales perivasculares. La actividad moduladora de los canales iónicos ha sido descripta en otros trastornos de dolor paroxístico, como el síndrome de dolor episódico familiar.^28,29

Perspectivas de modelos clínicos de migraña y datos pre clínicos de apoyo también han proporcionado una base para el desarrollo de terapias dirigidas. No todas han resultado eficaces para el tratamiento de la migraña, y algunas solo proporcionan beneficios terapéuticos modestos, hallazgos que subrayan los complejos fundamentos biológicos del trastorno.

Por ejemplo, la evidencia inicial de un pequeño ensayo clínico aleatorizado mostró que apuntar a la señalización del óxido nítrico a través de la inhibición no selectiva de la óxido nítrico sintetasa (ONS) fue prometedor como tratamiento para la migraña.³⁰

Sin embargo, la inhibición selectiva de la ONS inducible (una de las tres isoformas) no fue beneficiosa en ensayos más amplios.^31,32 Se desconoce si otras isoformas de ONS (ONS endotelial y neuronal) podrían ser eficaces para el tratamiento inicial o preventivo.

Los modelos clínicos de migraña también han generado el desarrollo de fármacos dirigidos al PRGC o su receptor.⁴ Tres pequeños antagonistas del receptor han resultado beneficiosos para el tratamiento inicial de la migraña y cuatro anticuerpos monoclonales dirigidos contra el PRGC o su receptor han demostrado ser eficaces para la prevención de la misma.

Estas drogas y su integración en el manejo clínico de la migraña se describen a continuación. También se han desarrollado fármacos dirigidos al PAACP-38 o al receptor del polipéptido activador de adenilato ciclasa tipo I (PAC1) hipofisario para la prevención de la migraña.^33,34

Un anticuerpo monoclonal del receptor PAC1 fracasó en un estudio de prueba de concepto,³³ mientras que otro anticuerpo monoclonal, diseñado para apuntar al PAACP, se encuentra en una etapa temprana de desarrollo.³⁴

Se cree que la base fisiológica de la fase de aura de la migraña es una depresión de propagación cortical, una ola de despolarización auto-propagada a través de la corteza cerebral que interrumpe gradientes iónicos y es seguida por hipoperfusión cerebral.³⁵

Se han documentado cambios hemodinámicos que acompañan a la depresión de propagación cortical en neuroimágenes de pacientes con migraña con aura, mientras que no se han encontrado cambios en pacientes con migraña sin aura.³⁶

Una pregunta fundamental sobre la patogenia de la migraña se refiere a los mecanismos subyacentes de activación del sistema trigémino-vascular a través de la propagación de la depresión cortical, que conduce a la fase de cefalea de la migraña con aura.^4,35 En una posible cascada de eventos, la propagación de la depresión abre transitoriamente los canales de pannexina-1 neuronales,³⁷ lo que resulta en la liberación de mediadores inflamatorios (por ejemplo, óxido nítrico y prostanoides) que son dilatadores de las arterias intracraneales.⁵

Se supone que estos procesos activan y sensibilizan a las vías aferentes primarias del trigémino que terminan en el espacio perivascular de las arterias intracraneales.³⁸ De esta manera, la propagación de la depresión activa y sensibiliza las vías aferentes primarias trigeminales perivasculares que son responsables de la transmisión de impulsos nociceptivos, que se procesan posteriormente en áreas corticales, dando la percepción del dolor de migraña.

El tratamiento clínico de la migraña debería idealmente ser iniciado y mantenido por médicos de atención primaria, con derivación al especialista ante casos difíciles de diagnosticar o que no responden al tratamiento.⁸ La terapia farmacológica, el pilar del tratamiento, incluye medicamentos iniciales y preventivos, con terapias no farmacológicas utilizadas como complementos de la medicación.⁸