Dolor neuropático

El dolor neuropático (DN) ocurre después de una lesión o daño del sistema somatosensitivo (SSS) según la definición del Neuropatic Pain Special Interest Group de la International Association of the Study of Pain (IASP). Por el contrario, el dolor nociceptivo (DNc) está causado por la activación de los nociceptores mientras que las estructuras neuronales están básicamente intactas (por ej., dolor en la osteoartritis).

El dolor nociplástico (Dm), según la nueva definición de la IASP de 2017), es el que surge de la nocicepción alterada a pesar de no haber signos claros de amenazas reales o daños tisulares que provoca la activación de los nociceptores periféricos, o la evidencia de enfermedad o lesión del SSS causante del dolor.

La prevalencia del DN es del 6,9 a 10%. El tratamiento del DN es diferente del tratamiento de otros dolores crónicos en que el SSS no está dañado (DNc y/o DNp).

Se ha comprobado que en muchos DN hay actividad espontánea patológica en los aferentes nociceptivos dañados e intactos, después de cambios bioquímicos, fisiológicos, morfológicos, en parte, genéticos. La lesión induce cambios plásticos en el sistema nervioso central y periférico, con desequilibrio entre los mecanismos excitatorios e inhibidores y los mecanismos inhibidores descendentes perturbados.

• En Alemania, en 2017, en entró en vigor una nueva ley ("Ley de cannabis"), que permite el reembolso de cannabinoides (flora y extracto de cannabis, dronabinol, nabilona, nabiximols), previa solicitud al seguro médico, pudiendo recetarse mediante la prescripción de narcóticos.  Sin embargo, todavía su uso no está indicado en la etiqueta, ya que ninguna de estas sustancias está aprobada para la indicación "dolor."

• Además del DN y del DNc, la IASP también definió la entidad " dolor nociplástico"

• Las mutaciones de los canales de sodio dependientes de voltaje (Nav1.7, Nav1.8) fueron identificadas como posibles causas de neuropatía de fibras pequeñas idiopática.

• La microscopía confocal corneal es una herramienta no invasiva para el diagnóstico de neuropatías de fibras pequeñas.

• En 2015, el Grupo de Estudio mencionado preparó recomendaciones terapéuticas para el DN, basándose en una investigación bibliográfica.

El DN se clasifica en posible, probable y definido. En ausencia de cualquier criterio, el diagnóstico es "poco probable”. La identificación y clasificación del DN ayuda al diagnóstico. Los criterios en los que se basa la clasificación son:

1. Historia clínica. Indica una lesión relevante o una enfermedad del SSS central o periférico.

2. Localización del dolor. Verificar si el dolor se localiza em una zona neuroanatómica mente plausible.

3. Hay al menos un signo sensitivo patológico dentro de la zona de propagación del dolor, neuroanatómica mente plausible.

4. Al menos un examen debe detectar una lesión o enfermedad relevante del SSS central o periférico.

> Dolor neuropático periférico y/o central

Es importante distinguir entre el DN periférico del DN central, ya que este último suele ser más difícil de tratar.

> Dolor neuropático - dolor nociceptivo - dolor mixto

La presencia de un componente de DN no excluye un componente adicional de DNc en el mismo paciente (por ej., dolor de una úlcera en el pie más dolor de la neuropatía diabética). En algunos casos, se los denomina síndromes de dolor mixto, pero no siempre es posible distinguirlos con claridad.

> Neuropatías dolorosas periféricas focales o multifocales

• Herpes zóster agudo, neuralgia porsherpética

• Dolor post-mastectomía

• Dolor post-toracotomía, dolor en la cicatriz.

• Dolor del miembro fantasma, dolor post lesión nerviosa,

• Neuropatía postraumática,

• Neuralgia del trigémino

• Neuralgia glosofaríngea, neuralgia occipital,

• Dolor radicular agudo y crónico, síndrome de dolor post discectomía

• Síndromes de atrapamiento nervioso

• Mononeuropatía diabética

• Neurinoma de Morton

• Neuropatía isquémica

• Síndrome de Bannwarth (infección por Borrelia)

• Neuritis idiopática del plexo,

• Lesión del plexo después de radiación o tumor

• Situación especial: síndrome de dolor regional complejo.

> Polineuropatías periféricas dolorosas

Herpes zóster agudo, neuralgia porsherpética

• Metabólico

- diabetes, hipotiroidismo, deficiencia de vitaminas (especialmente B12)

• Medicación

-Terapia antirretroviral, quimioterapia (cisplatino, oxaliplatino, taxanos, tiouracilo, vincristina), disulfiram, antibióticos (etambutol, isoniazida, nitrofurantoína, cloranfenicol, metronidazol), talidomida, oro.

-Toxinas

- Alcohol, acrilamida, arsénico, clioquinol, dinitrofenol, etilenóxido, pentaclorfenol, talio

-Hereditario

- Amiloidosis, enfermedad de Fabry, Charcot-Marie

- Enfermedad de los dientes, neuropatías autónomas sensoriales hereditarias, eritromelalgia primaria

-Neoplasias

- Paraneoplásico (especialmente carcinoma bronquial), mieloma múltiple

• Infecciones, enfermedades autoinmunes --polirrradiculoneuropatía inflamatoria aguda

• (síndrome de Guillain-Barré), polirrradiculoneuropatía inflamatoria crónica desmielinizante. neuropatía vasculítica

• Neuropatía por VIH, lepra

• Polineuropatías de otras etiologías

> Causas del dolor neuropático central

Vascular

- isquemia (por ej., ínsula, tálamo, tronco encefálico), hemorragia, malformaciones vasculares

• inflamación

- esclerosis múltiple, abscesos, mielitis

• trauma

• malignidades

• siringomielia

> Síndromes de "dolor mixto"

• dolor de espalda crónico

• dolor por cáncer (con infiltración de estructuras neuronales)

> Historia clínica

Síntomas clínicos. La lesión de las fibras nerviosas aferentes provoca entumecimiento. (síntomas sensitivos o "negativos"), los que son desagradables y a veces discapacitantes, pero en general, no son dolorosos y pueden no responder a los medicamentos. Los síntomas del DN son: dolor evocado e hipersensibilidad al dolor (hiperalgesia y alodinia) los que se denominan síntomas sensitivos "positivos" y suelen requerir una terapia específica. El DN suele ser espontáneo (sin estimulación externa) y se manifiesta con ardor.

En contraste con el DNc, en general, los síntomas no dependen del esfuerzo o del movimiento. También puede provocar sensación de disparos lancinantes y punzantes como así prurito. En las polineuropatías, el dolor puede sentirse como presión u opresión en la extremidad, parestesias y disestesias; algunos sufren calambres musculares o una inquietud similar a la del síndrome de piernas inquietas clásico.

Los estímulos externos pueden provocar dolor evocado. La alodinia es un dolor provocado por una estimulación no nociva (tacto, frío o calor no doloroso). La hiperalgesia es la respuesta exagerada a un estímulo doloroso leve. El dolor por desaferenciación aparece después de la interrupción de grandes estructuras nerviosas (por ej., post amputación) o espinales lesiones medulares.

> Medición e identificación del dolor. Para medir la intensidad del dolor e identificar su localización se puede utilizar una escala del 0 al 11 que va desde "sin dolor" hasta "dolor máximo imaginable”). También se puede usar una escala analógica visual.

Todas las pruebas disponibles son un complemento del examen físico neurológico completo.

> Prueba sensorial cuantitativa

La prueba sensorial cuantitativa (QST, por sus siglas en inglés) es un procedimiento estándar para evaluar la sensibilidad de la piel y las estructuras más profundas (músculos, fascias).

Se recomienda combinar diferentes pruebas para evaluar la detección y el umbral de dolor de los parámetros térmico, mecánico, sensitivo y nociceptivo, para evaluar la función de las fibras C no mielinizadas y las fibras Aδ mielinizadas y sus tractos nerviosos. Este método permite delinear un perfil de sensibilidad y detectar síntomas positivos como alodinia, la hiperalgesia mecánica, térmica o fría, así como síntomas negativos (pérdida de sensación mecánica o térmica).

La detección de síntomas negativos es importante para el diagnóstico de DN. Los síntomas negativos también pueden ocurrir con el DNc, pero son menos pronunciados, no tienen una distribución del dolor neuroanatómicamente plausible y no son reproducibles. Se requiere la cooperación del paciente, sin la cual, puede no proporcionar resultados válidos.

Biopsia de piel Se puede usar para el diagnóstico del DN, así como para el dolor por neuropatía de fibras pequeñas, sobre todo si el estudio electrofisi9ológico no es concluyente

> Potenciales evocados por láser

Esta prueba puede ser utilizada para el diagnóstico de DN de cualquier etiología, pero no en forma rutinaria debido a su elevado gasto técnico y de tiempo.

> Potenciales evocados por dolor

Pueden ser usados para el diagnóstico de DN de cualquier etiología.

> Microscopia confocal cornena

Puede utilizarse en el diagnóstico De DN, especialmente si la evaluación electrofisiológica convencional no muestra ninguna anomalía y/o hay sospecha de afección fibras nerviosas pequeñas. Se registran las anomalías oftalmológicas que provocan cambios en el plexo subbasal corneal y, si es necesario, se aclaran (por ej., síndrome del ojo seco, usuarios de lentes de contacto, queratocono, queratoplastia, queratitis, cirugía oftalmológica).

>Test de relajación axónica

> Cuestionarios. Identifican y clasifican el dolor, pero pueden ser considerados en forma aislada. Siempre son un complemento del examen físico.

Recomendaciones generales para el tratamiento del dolor neuropático

Los objetivos realistas son:

• Reducir el dolor ≥30%

• Mejorar la calidad del sueño

• Mejorar la calidad de vida

• Preservar la actividad y las relaciones sociales

• Mantener la capacidad laboral

• Mejorar la función

Debido a que hay varios medicamentos que se usan para el DN que están fuera de etiqueta, en el caso de ser usarlos, deben cumplir con los siguientes criterios:

1. Efecto establecido

2. Perfil de riesgo-beneficio favorable}

3.  Alternativas faltantes: intento de curación individual

La gabapentina y la pregabalina se unen con una elevada afinidad a la subunidad α2-δ de los canales de calcio dependientes de voltaje, en la neuronas nociceptivas periféricas y centrales, reduciendo la entrada de calcio activador.

Una revisión de Cochrane halló una disminución significativa del dl dolor (>30% solo en la neuralgia post herpética y neuropatía diabética dolorosa). Comparado con el placebo, el tratamiento con gabapentina y pregabalina se asoció con más efectos secundarios (solo en el 3%, esos efectos adversos fueron graves). Los efectos secundarios fueron: somnolencia, mareos, edema, alteraciones de la marcha y ataxia.

Otras revisiones mostraron un número de necesidad de tratar combinado de 6,3 para la gabapentina y 8,3 parpara la gabapentina liberada con retardo, o gabapentina-encarbil, en general, con buena tolerancia. No hubo evidencia de efectos dosis dependiente. El número de necesidad de tratar de la pregabalina (dosis 150-600 mg/día) fue de 7,7. Se halló que la pregabalina se asoció a mejor respuesta a una dosis de 600 mg/día, comparado con la respuesta a la dosis de 300 mg.

Se recomienda usar gabapentina (1.200–3.600 mg/día, divididos en 3 dosis/día). Para la pregabalina, se recomiendan dosis diaria de 300- 600 mg, divididas en 2 tomas. La gabapentina está aprobada para el tratamiento del DN periférico mientras que la pregabalina lo está para el DN periférico y central.

Ambos fármacos deben utilizarse como fármacos de primera elección para el tratamiento de las enfermedades con DN crónico de cualquier etiología.

> Bloqueantes de los canales de sodio: carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato

Estos 3 fármacos tienen un efecto estabilizador de la membrana sobre los canales de sodio dependientes de voltajes, en las neuronas nociceptivas sensibilizadas, en el sistema nervioso periférico y central, reduciendo así su actividad espontánea. El topiramato también mejora el efecto inhibitorio de GABA al unirse a los receptores GABA₃ y la inhibición de los receptores aAMPA_2.

> Carbamazepina No hay datos suficientes para avalar su recomendación en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. Los estudios que informan su eficacia para dicho tratamiento tienen más de 40 años. Luego de un análisis de Cochrane no se recomienda su uso en el DN por la insuficiencia de datos.

Los efectos secundarios de la carbamazepina son desfavorables: alteraciones cognitivas, mareos, vértigo, fatiga, ataxia, gastrointestinales, hiponatremia, cambios en el recuento sanguíneo (especialmente leucopenia), daño hepático, reacciones alérgicas cutáneas y, arritmias cardíacas.

Contraindicaciones: lesión de la médula ósea preexistente, antecedentes de reacciones alérgicas a los antidepresivos tricíclicos y terapia simultánea con un inhibidor de la MAO, nefazodona o inhibidores de la transcriptasa inversa.

La carbamazepina es un inductor enzimático del sistema del citocromo P450 y por los tanto, puede interferir con otras sustancias. Se inicia su administración en dosis de 100 a 200 mg y luego se aumenta gradualmente hasta 600-1.200 mg, liberación lenta, con controles sanguíneos y electrocardiográficos. En Alemania está aprobada para el tratamiento de neuralgia del trigémino y glosofaríngeo, la neuropatía diabética doloroso y la epilepsia.

En resumen, no se puede recomendar para el DN de cualquier etiología por la escasa evidencia, pero si para casos individuales. Provoca efectos secundarios desfavorables, especialmente hiponatremia e interacciones medicamentosas. Hay guías especiales para su uso en la neuralgia del trigémino.

> Oxcarbazepina Los datos sobre su eficacia en el tratamiento del DN y la neuropatía diabética dolorosa y la radiculopatía son insuficientes. Se ha comprobado una disminución del dolor de la neuropatía diabética dolorosa con el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, diferentes estudios obtuvieron diferentes resultados en la reducción del dolor. Los efectos secundarios desfavorables son: somnolencia, mareos, dolores de cabeza, náuseas, vómitos, síntomas cognitivos, hiponatremia, y reacciones cutáneas alérgicas graves.

En general, la oxcarbazepina no se puede recomendarse para el tratamiento del DN de cualquier etiología debido a la evidencia limitada, pero puede ser considerado en casos individuales. Los efectos secundarios son desfavorables, especialmente la hiponatremia. Hay guías para su uso en la neuralgia del trigémino.

> Topiramato. En 3 estudios de alta calidad no se halló evidencia de su eficacia (usado en dosis de 100-400 mg día) en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosas. Un metaanálisis y una revisión sistémica actual no hallaron evidencia de su eficacia para el dolor de la neuropatía diabética. Para otros DN, los análisis de Cochrane tampoco hallaron evidencia de eficacia del topiramato.