Evidencia y recomendaciones para la suplementación | 12 FEB 21

Vitamina D y COVID-19

La vitamina D es una hormona que actúa sobre muchos genes expresados por las células inmunitarias
Autor/a: George Griffin, Martin Hewison, Julian Hopkin, Rose Kenny, Richard Quinton y otros Royal Society Open Science 01 diciembre 2020
Resumen

La evidencia que vincula la deficiencia de vitamina D con la gravedad de COVID-19 es circunstancial pero considerable: vínculos con el origen étnico, la obesidad, la institucionalización; latitud y exposición ultravioleta; aumento del daño pulmonar en modelos experimentales; asociaciones con la gravedad de COVID-19 en pacientes hospitalizados.

La deficiencia de vitamina D es común, pero se puede prevenir fácilmente con suplementos que son muy seguros y baratos. Un nivel en sangre objetivo de al menos 50 nmol l, según lo indicado por la Academia Nacional de Medicina de EE. UU. y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, está respaldado por pruebas. Esto requeriría la suplementación con 800 UI / día (no 400 UI / día como se recomienda actualmente en el Reino Unido) para que la mayoría de las personas alcancen el objetivo.

Es poco probable que los ensayos aleatorizados controlados con placebo de vitamina D en la comunidad se completen hasta la primavera de 2021, aunque notamos los resultados positivos de España de un ensayo aleatorizado de 25-hidroxivitamina D3 (25 (OH) D3 o calcifediol) en pacientes hospitalizados. Instamos al Reino Unido y a otros gobiernos a que recomienden la suplementación de vitamina D en 800-1000 UI / día para todos, dejando en claro que esto es para ayudar a optimizar la salud inmunológica y no solo para la salud ósea y muscular. Esto debería ser obligatorio para la prescripción en residencias de ancianos, prisiones y otras instituciones donde es probable que las personas hayan estado en interiores durante gran parte del verano.

Los adultos con probabilidad de tener deficiencia deben considerar tomar una dosis más alta, p. 4000 UI / día durante las primeras cuatro semanas antes de reducir a 800 UI-1000 UI / día.

Las personas ingresadas en el hospital con COVID-19 deben controlar su estado de vitamina D y / o suplementarse y se debe considerar la posibilidad de probar calcifediol en dosis altas en el ensayo RECOVERY.

Creemos que esto debe llevarse a cabo con gran urgencia. Los niveles de vitamina D en el Reino Unido caerán a partir de octubre a medida que nos adentramos en el invierno. Parece que no hay nada que perder y potencialmente mucho que ganar.

 
La vitamina D es una hormona que regula muchos genes y depende de la exposición de la piel a los rayos ultravioleta (B) para su generación

> Síntesis y fuentes de vitamina D

La vitamina D se deriva del 7-dehidrocolesterol en la piel por la acción del ultravioleta B (UVB, longitud de onda 280-315 nm) que divide un enlace carbono-carbono (C9-C10) abriendo así su anillo B; está estructuralmente relacionada con otras hormonas derivadas del colesterol como cortisol, testosterona y estrógeno. La formación de la forma hormonal activa de vitamina D, 1,25 dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2D), requiere 25-hidroxilación, realizada en el hígado, y 1-hidroxilación, realizada en los riñones, pero también en muchas células inmunes y células epiteliales por la acción de la enzima 1-hidroxilasa, también conocida como CYP27B1.

La vitamina D existe en dos formas, D2 y D3. La vitamina D2 (ergocalciferol) se deriva de la irradiación UVB de la levadura y el esterol vegetal ergosterol, y la vitamina D3 (colecalciferol) se encuentra en el pescado azul y el aceite de hígado de bacalao y también se produce en la piel humana. Es muy difícil obtener suficiente vitamina D de los alimentos. El pescado azul es la única fuente dietética sustancial. Otras fuentes que incluyen el hígado, los huevos y los hongos (estos últimos solo si han sido irradiados con UV) proporcionan solo cantidades modestas de vitamina D. La principal fuente de vitamina D es su generación por la acción de los UVB en la piel.

Variación estacional de vitamina D

La cantidad de UVB obtenida de la luz solar se ve afectada por la altura del sol en el cielo (ángulo cenital) y, por tanto, por la estación y la latitud. El ozono absorbe alrededor del 95% de los rayos UVB. Cuando el sol está bajo, los rayos UVB tienen que viajar más a través de la capa de ozono, aumentando la absorción o el reflejo de regreso al espacio.

En el Reino Unido, los UVB suficientes para la síntesis de vitamina D solo se producen en los días soleados, entre las 10.00 y las 15.00, de abril a septiembre. Se ha encontrado que una exposición de todo el cuerpo a los rayos UV que causa un ligero enrojecimiento de la piel equivale a una ingesta oral de 250-625 µg (10 000-25 000 UI) de vitamina D3. Se formuló un modelo para ayudar a estimar cuánto tiempo se requiere una exposición. Este modelo sugiere que 10-20 min de exposición diaria al sol durante los meses de verano en el Reino Unido pueden lograr un aumento de 5-10 nmol l en la concentración sérica de 25 (OH) D.

Es poco probable que las personas que viven a más de 35° de latitud del ecuador, incluido el Reino Unido (Londres, latitud de 51,5 °), reciban suficiente UVB para evitar la insuficiencia sin suplementos.

En consecuencia, los niveles de vitamina D en el Reino Unido en febrero son aproximadamente el 50% de los de septiembre. La contaminación, particularmente el dióxido de azufre, puede bloquear sustancialmente los rayos UVB. El protector solar bloquea la radiación UVB, pero se cree que es poco probable que el uso convencional de protector solar cause deficiencia de vitamina D. Las personas con exposición limitada al aire libre o que habitualmente usan ropa más amplia tendrán una síntesis de vitamina D reducida y esto presumiblemente explica las tasas sorprendentemente altas de deficiencia de vitamina D en algunos países más cercanos al Ecuador.

Las células inmunes expresan CYP27B1 y contienen muchos genes que responden a la vitamina D

Muchas células inmunes expresan el receptor de vitamina D (VDR), el receptor de 1,25 (OH) 2D. Además, las células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario innato, como los macrófagos o las células dendríticas, también expresan la enzima CYP27B1 y, por lo tanto, pueden convertir la 25 (OH) D en 1,25 (OH) 2D activa. Se ha estimado que varios cientos de genes, incluidos muchos que se expresan en células inmunitarias, responden a la vitamina D.

Las personas de piel oscura, obesas, ancianas o institucionalizadas tienen más probabilidades de tener deficiencia de vitamina D

El impacto de los rayos ultravioleta (B) en la síntesis de vitamina D se reduce en personas con piel más oscura

El color claro de la piel en los europeos del norte ha evolucionado durante los últimos 75.000 años con el fin de garantizar una síntesis de vitamina D suficiente para permitir la supervivencia de los seres humanos en las latitudes del norte.

Sin embargo, la mayoría de los adultos blancos del Reino Unido no sintetizan suficiente vitamina D a partir de la exposición a la luz solar. Las personas de piel más oscura necesitan incluso más exposición al sol para lograr una síntesis adecuada de vitamina D. Las mujeres tendían a tener niveles más bajos de vitamina D que los hombres en verano, pero no en invierno.

Es probable que las personas obesas tengan deficiencia de vitamina D

Existe una asociación muy fuerte entre la deficiencia de vitamina D y la obesidad. Un metanálisis que incluyó datos de 13.209 individuos informó una razón de probabilidades de 3,43 (IC del 95%: 2,33 a 5,06) para la asociación entre la deficiencia de vitamina D (definiciones variables) y la obesidad.

La relación entre los niveles séricos de vitamina D y el peso corporal existe en todo el rango, es decir, no es solo la obesidad extrema la que está relacionada con una menor cantidad de vitamina D. Por lo tanto, la etnia y el aumento de peso corporal aumentan independientemente el riesgo de deficiencia de vitamina D.

El mecanismo de la relación entre la obesidad y la deficiencia de vitamina D no se comprende completamente. Puede reflejar en parte el secuestro de vitamina D (que es soluble en grasa) en la grasa corporal, pero se ha demostrado que la obesidad en ratones reduce notablemente la 25-hidroxilación hepática de vitamina D necesaria para la generación de 25 (OH) D.

> La deficiencia de vitamina D es común en personas mayores, particularmente en aquellas que están institucionalizadas.

La síntesis de vitamina D en la piel en respuesta a los rayos UVB se reduce al menos en un 50% en los ancianos en comparación con los adultos jóvenes.

El Irish Longitudinal Study on Aging (TILDA) es un estudio prospectivo de adultos de 50 años o más que viven en la comunidad en Irlanda e incluye 5.382 con medición de vitamina D. Durante el invierno, el 21,3% de los adultos mayores de 55 años tenían deficiencia de vitamina D (menos de 30 nmol). La deficiencia fue aún más prevalente entre las personas de 80 a 84 años (29,6%) y las de más de 85 años (46,6%).

En invierno, solo el 9,4% de los mayores de 55 años y el 11,5% de los mayores de 70 informaron haber tomado un suplemento de vitamina D. Una proporción mucho mayor de mujeres (14,6%) que de hombres (3,8%) tomó un suplemento. Tomar un suplemento fue el factor más importante que determinó el nivel de vitamina D. Estar institucionalizado es un factor de riesgo adicional para la deficiencia de vitamina D.

La deficiencia de vitamina D puede afectar el riesgo de infección viral respiratoria

Impacto en el riesgo de infección

El metanálisis de 25 ensayos controlados aleatorios que incluyeron 10.933 participantes estudió el impacto de la suplementación con vitamina D sobre el riesgo de infecciones virales respiratorias. Esto mostró una reducción, del 42,2% al 40,3%, en el riesgo de una o más infecciones con la suplementación previa con vitamina D.

La reducción en la tasa de infección fue mayor, del 55,0% al 40,5%, entre los que tenían deficiencia de vitamina D al inicio del estudio. El beneficio se observó con la dosificación diaria regular, pero no con la dosificación en bolo intermitente.

Impacto en la gravedad de la infección

Existe evidencia de que la deficiencia de vitamina D puede tener un mayor impacto en la gravedad de las infecciones virales respiratorias. Se demostró que la necesidad de cuidados intensivos en 1016 lactantes hospitalizados con bronquiolitis era del 22% si la vitamina D era inferior a 20 ng ml − 1 (50 nmol l − 1), en comparación con el 12% si la vitamina D era superior a 30 ng ml − 1 (75 nmol l − 1); (p = 0,003).

Recientemente, un estudio de seguimiento de 15 años de una cohorte de 9.548 adultos, de 50 a 75 años al inicio del estudio, en Saarland, Alemania, ha demostrado que la insuficiencia de vitamina D al inicio (25 (OH) D 30-50 nmol l-1) y la deficiencia (25 (OH) D menor de 30 nmol l-1) fueron comunes (44% y 15%, respectivamente).

En comparación con los que tenían suficiente vitamina D, las personas con insuficiencia y deficiencia de vitamina D tenían una mayor mortalidad respiratoria, con cocientes de riesgo ajustados (IC del 95%) de 2,1 (1,3–3,2) y 3,0 (1,8–5,2) en general.

Las asociaciones siguieron siendo muy significativas (HR 3,04; IC del 95%: 1,79–5,17; p <0,001) después del ajuste por edad, sexo, temporada, educación, tabaquismo, IMC, actividad física y consumo de pescado.

En general, el 41% (IC del 95%: 20 a 58%) de la mortalidad por enfermedades respiratorias se atribuyó a la insuficiencia o deficiencia de vitamina D. Se observó una relación inversa dosis-respuesta entre la mortalidad respiratoria y la concentración sanguínea de vitamina D basal hasta 75 nmol l − 1 de 25 (OH) D.

Una explicación molecular y celular de cómo la suficiencia de vitamina D puede proteger contra COVID-19

Catelicidina

Los receptores intracelulares (VDR) para la 1,25 (OH) 2D son expresados ??por la mayoría de las células inmunitarias, incluidas las células T activadas, las células B, las células dendríticas y los macrófagos. La vitamina D es importante para matar las bacterias fagocitadas, incluidas Mycobacterium tuberculosis y Escherichia coli, por los macrófagos.

Una parte importante de este efecto bactericida se relaciona con la inducción mediada por VDR por 1,25 (OH) 2D de catelicidina, un péptido bactericida catiónico. La catelicidina (LL-37) puede ser producida no solo por macrófagos sino también por células epiteliales y tiene actividad antiviral, particularmente contra virus que, como el SARS-CoV-2.

La vitamina D induce un efecto antivírico contra rinovirus en células epiteliales respiratorias cultivadas, un efecto que también puede demostrarse mediante la adición de LL-37 exógeno. También se ha demostrado un efecto de LL-37 contra la influenza.

Modulación de la respuesta de citocinas y daño pulmonar experimental

Las acciones de la vitamina D sobre la defensa de los macrófagos contra patógenos virales han mostrado un impacto predominante en la respuesta de las citocinas más que en la destrucción viral. Parte del trabajo se ha centrado en el dengue, una infección viral asociada con una activación de citocinas muy marcada.

La deficiencia de vitamina D se correlaciona con una mayor generación de citocinas por el virus del dengue in vitro, aunque, paradójicamente, un estudio ha demostrado un riesgo reducido de choque séptico en pacientes con dengue deficiente en vitamina D. La vitamina D, los macrófagos, las células T y varios modelos animales de neumonía y neumonitis han demostrado una supresión constante de la respuesta de las citocinas inflamatorias a los patógeno.

Vitamina D y células T, y el impacto del género

La vitamina D también suprime las citocinas proinflamatorias IL17 e interferón gamma y aumenta la producción de la citocina antiinflamatoria interleucina por las células T CD4 +, efectos que son mucho mayores en las células T de las mujeres que en los hombres.

De manera similar, las células mononucleares de sangre periférica estimuladas con anti-CD3 y anti-CD28 de hombres generaron sustancialmente menos linfocitos T reguladores CD4 + CD25 + FoxP3 + en respuesta a la vitamina D en comparación con las células de las mujeres, pero esta diferencia de género desapareció cuando se agregó estradiol [ 46]. Esto podría ser relevante para la mayor gravedad de COVID-19 reportada en hombres.

La COVID-19 grave se acompaña de respuestas Th1 exacerbadas, que se sospecha contribuyen a la hiperinflamación patógena.

Un estudio, actualmente publicado como versión preliminar, informó conjuntos de datos de secuencias de ARN unicelulares de células T obtenidas del líquido broncoalveolar (BALF). Las células T BALF CD4 + de pacientes con COVID-19 estaban sesgadas hacia los linajes Th1 en oposición a los linajes Th2 o Th17 y esto se asoció con una reducción de aproximadamente cuatro veces en la citocina antiinflamatoria IL10.

Las asociaciones de latitud con la mortalidad por COVID-19 implican estacionalidad y un vínculo plausible con la vitamina D

Cuando se analizó en mayo de 2020, la mortalidad por COVID-19 por país mostró una asociación significativa con la latitud norte que siguió siendo significativa después del ajuste por edad, densidad de población del país y contaminación.

Gran parte de la asociación entre la latitud y la mortalidad por COVID-19 por país se explica por las diferentes edades de las poblaciones, pero el ajuste por porcentaje de población mayor o igual a 65 años dejó una relación significativa entre la latitud y la mortalidad por COVID-19 (p = 0,031) con un aumento estimado del 4,4% en la mortalidad por cada 1 ° de latitud al norte de los 28 ° norte. También se observó una asociación entre la latitud norte y la mortalidad casi al mismo tiempo entre los afroamericanos de los EE. UU.

Estas asociaciones de latitud, por supuesto, cambiarán a medida que pasemos por las estaciones. Implican un efecto de la luz ultravioleta y esto ha sido respaldado por un estudio adicional que muestra una asociación entre la exposición a los rayos UVB y la mortalidad por COVID-19 en 152 países.

Esto podría estar mediado por un efecto directo de la muerte viral por UVB en el medio ambiente, pero también es compatible con un efecto mediado por la vitamina D; este último, por supuesto, encajaría con el vínculo entre la gravedad del COVID-9 y el origen étnico, mientras que el primero no lo haría. Cualquiera de los dos efectos implicaría estacionalidad. El SARS-CoV-2 es un coronavirus y otros coronavirus, junto con la influenza y el RSV, son los virus respiratorios estacionales clásicos.

Aunque la Organización Mundial de la Salud sugirió anteriormente que el SARS-CoV-2 puede no ser un virus estacional, esto parece haberse basado en las tasas de infección informadas más que en los datos de mortalidad; estos últimos posiblemente demuestran una estacionalidad más convincente y el consenso se está desplazando hacia la expectativa de que el SARS-CoV-2, como otros coronavirus, esté resultando estacional.

Evidencia preliminar de asociaciones entre el estado de vitamina D y COVID-19

Estudios basados en mediciones históricas de vitamina D

Se han demostrado correlaciones entre la prevalencia histórica de la deficiencia de vitamina D y la mortalidad por COVID-19 por millón por país.

Esto se ha demostrado para los países europeos. Se cree que los niveles sorprendentemente altos de vitamina D en los países escandinavos reflejan su fuerte promoción de la fortificación y la suplementación con vitamina D.

La deficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) sérica <50 nmol l − 1 o 20 ng ml − 1) ocurre en menos del 20% de la población en el norte de Europa, en el 30-60% en el oeste, Europa del Sur y del Este y hasta un 80% en países de Oriente Medio. La deficiencia grave (25 (OH) D sérica <30 nmol l − 1 o 12 ng ml − 1) se encuentra en más del 10% de los europeos.

Un estudio poblacional entre 4,6 millones de miembros de un proveedor de servicios de salud en Israel mostró que los niveles de vitamina D estimados entre 2010 y 2019 se correlacionaron fuertemente con la incidencia de COVID-19.

Descubrieron que la deficiencia de vitamina D (menos de 50 nmol l − 1) y la deficiencia de vitamina D particularmente grave (menos de 30 nmol l − 1) era mucho más frecuente entre los ultraortodoxos y los árabes.

 

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