Avances psicofarmacológicos en los trastornos alimentarios

La anorexia nerviosa (AN), la bulimia nerviosa (BN) y el trastorno por atracón (BED) son los principales trastornos alimentarios (TA). Las únicas opciones de tratamiento psicofarmacológico para los trastornos alimentarios con aprobación en algunos países incluyen fluoxetina para BN y lisdexanfetamina para el BED.

Dada la alta comorbilidad y las correlaciones genéticas con otros trastornos psiquiátricos, parece posible que nuevos medicamentos para estas afecciones también puedan ser efectivos en los trastornos alimentarios (TA).

La literatura científica actual ha aumentado nuestra comprensión de cómo la medicación podría ser beneficiosa para los pacientes con TA a nivel molecular, funcional y conductual.

Sobre la base de consideraciones teóricas sobre neurotransmisores, hormonas y circuitos neurales, los posibles dianas farmacológicas para el tratamiento de los TA pueden incluir moléculas de señalización y receptores del sistema autorregulador como la serotonina, norepinefrina y glutamato; el sistema hedónico incluye opioides, cannabinoides y dopamina y el sistema homeostático hipotalámico que incluye histamina, grelina, leptina, insulina y péptido-1 similar al glucagón.

Las últimas investigaciones apuntan a una participación de los sistemas inmunológico y metabólico en la fisiopatología de los TA y destaca la importancia del microbioma. Por lo tanto, los próximos años pueden revelar objetivos farmacológicos para los TA no solo dentro y fuera del cerebro, sino posiblemente incluso fuera del cuerpo humano.

A pesar de décadas de experiencia clínica e investigación en el campo de los trastornos alimentarios (TA), el pronóstico para los pacientes con TA sigue siendo malo. Por ejemplo, un estudio de cohorte reciente mostró que solo el 30% de los pacientes con anorexia nerviosa (AN) se han recuperado después de 9 años.

Si echamos un vistazo a la historia más amplia de la psiquiatría desde principios del siglo XIX en adelante, el número de pacientes en asilos aumentó constantemente hasta la década de 1950 a pesar de los grandes esfuerzos de desinstitucionalización y la disponibilidad de terapias psicológicas.

En 1950 se reconoció el efecto terapéutico del primer fármaco antipsicótico clorpromazina. Este descubrimiento condujo a un gran avance en la terapia psiquiátrica ya una caída de la población psiquiátrica residencial en los Estados Unidos de América (EE.UU.) en un 30% entre 1955 y 1968. Además, la clorpromazina y otros nuevos fármacos psicofarmacológicos como el antidepresivo imipramina permitieron a los enfermos mentales vivir en sus propios hogares y obtener un empleo.

Como esos medicamentos representaron un logro masivo y ayudaron con los delirios, la ansiedad y el bajo estado de ánimo, también se probaron en pacientes con TA, donde estos síntomas son altamente prevalentes.

Debido a informes anecdóticos de éxito con los antipsicóticos, el uso de antipsicóticos de primera generación para tratar la AN se investigó en ensayos abiertos y no controlados, pero también en ensayos controlados aleatorios (ECA) en los años setenta y ochenta. Vandereycken, por ejemplo, informó de un estudio en el que se utilizó el antipsicótico sulpirida.

En este ECA, la sulpirida fue superior al placebo en términos de aumento de peso durante el período de tratamiento agudo; sin embargo, no tuvo ningún efecto beneficioso significativo sobre la psicopatología anoréxica, como la ansiedad y las alteraciones de la imagen corporal.

En las décadas de 2000 y 2010, la idea de tratar los TA con antipsicóticos también revivió, porque los antipsicóticos de segunda generación estuvieron disponibles. Por ejemplo, se ha recopilado una cantidad cada vez mayor de evidencia de ECA y observaciones clínicas por ejemplo  que muestran que la olanzapina puede ser útil para tratar los síntomas de AN.

Además de estos avances diagnósticos y terapéuticos pioneros, hubo un progreso significativo en otras áreas de investigación, como la epidemiología y la comorbilidad, genética, investigación sobre circuitos neurales y neurotransmisores y  regulación hormonal del apetito. Los resultados obtenidos en estos campos de investigación de las últimas décadas han permitido un conocimiento más profundo de la biología de los TA.

> Consideraciones diagnósticas

Los TA se caracterizan por una conducta alimentaria interrumpida persistente que conduce a cambios en la ingesta dietética, deterioro de la salud física y problemas psicosociales.

El Manual Diagnóstico y Estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) reconoce actualmente tres TA principales: anorexia nerviosa (AN), bulimia nerviosa (BN) y trastorno por atracón (BED). Además, el DSM-5 menciona el trastorno por evitación / restricción de la ingesta de alimentos (ARFID; una alteración de la alimentación que se manifiesta por un patrón de alimentación restrictivo con incapacidad persistente para satisfacer las necesidades nutricionales adecuadas), pica (el consumo de alimentos no nutritivos) y trastorno de la rumia (regurgitación y volver a masticar alimentos). Para estos tres últimos trastornos, todavía no se han informado ECA psicofarmacológicos en la literatura.

> Anorexia nerviosa (AN)

La prevalencia de AN es aproximadamente del 1-4% entre las mujeres, pero menor en los hombres con una proporción de sexos de hombres a mujeres de aproximadamente 1:10. La incidencia máxima se da entre los 14 y los 17 años.

La AN se asocia frecuentemente con trastorno depresivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y trastorno del espectro autista.

El curso es a menudo crónico y puede conducir a una discapacidad persistente. Un estudio de cohorte longitudinal reciente mostró que aproximadamente el 30% de los pacientes con AN se han recuperado después de 9 años y aproximadamente el 60% después de 22 años.

Los principales criterios para el diagnóstico son un peso corporal significativamente bajo en el contexto de la edad, el sexo y la salud física, un miedo intenso al aumento de peso y una percepción corporal alterada.

El déficit dietético suele ir acompañado de importantes problemas de salud física como retraso del crecimiento, osteopenia, amenorrea e insuficiencia renal, pero también cambios en los parámetros de laboratorio, arritmias cardíacas y alteraciones de la función tiroidea. Las causas más frecuentes de muerte en pacientes con AN son la muerte súbita cardíaca asociada a arritmias ventriculares y suicidio.

> Bulimia nerviosa (BN)

La BN ocurre en el 1-2% de las mujeres con una proporción de sexos de hombres a mujeres de aproximadamente 1:10 que es comparable a la AN. La edad máxima se sitúa entre los 20 y los 30 años.

La BN se asocia a menudo con trastornos afectivos, trastornos del control de impulsos, trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH), dependencia de drogas, trastornos de ansiedad, trastornos disociativos y las consecuencias mentales del trauma infantil.

Los principales criterios para el diagnóstico de BN son los atracones recurrentes (el consumo de una cantidad inusualmente grande de alimentos en un corto intervalo de tiempo asociado a la pérdida de control) asociados con conductas compensatorias como vómitos, actividad física excesiva o ayuno al menos una vez por semana durante tres meses y preocupación excesiva por la forma y el peso.

> Trastorno por atracón (BED)

El BED es el TA más prevalente y puede conducir a un funcionamiento social y emocional reducido, calidad de vida, productividad y problemas de salud. Muchos pacientes desconocen que es una forma reconocida de TA y consultan para el tratamiento de problemas relacionados con el peso o enfermedades comórbidas médicas y psiquiátricas como los trastornos afectivos y de ansiedad.

El BED es aproximadamente dos veces más frecuente que la BN (entre el 2 y el 5% de la población), con una proporción de mujeres de alrededor del 60% entre los pacientes con TA. El BED se caracteriza por el consumo intermitente de grandes cantidades de alimentos (atracones) al menos una vez a la semana durante tres meses sin el uso de las estrategias compensatorias extremas como las purgas utilizadas en la BN.

> Genética

La naturaleza familiar de la AN está bien establecida; los familiares de primer grado de las personas con AN tienen aproximadamente diez veces más riesgo de enfermarse con un TA durante su vida que los familiares de las personas no afectadas. Sin embargo, los estudios familiares no pueden determinar en qué medida la agregación familiar observada se debe a factores genéticos o ambientales.

> Circuitos neuronales y neurotransmisores

El control del> placer durante el consumo de alimentos y la saciedad, y (3) la regulación homeostática que integra señales periféricas de consumo de alimentos y reservas de energía con sistemas centrales de control del apetito.

Estos circuitos neuronales son entidades tanto anatómicas como funcionales. A partir de la literatura actual proponemos un modelo en el que asignamos determinadas funciones cerebrales, estructuras anatómicas, sus moléculas de entrada y señal, comorbilidades asociadas y agentes psicofarmacológicos a estos tres sistemas:

1. Autorregulador

2.Hedónico

3.Homeostático

Sin embargo, esto es solo un intento de clasificar las comorbilidades y los medicamentos de acuerdo con los circuitos neuronales supuestamente más relevantes para los TCA. Somos conscientes de que este modelo incluye varias simplificaciones, pero ayuda a comprender el papel de los circuitos neuronales más importantes y sus moléculas de señal en los TA de acuerdo con las últimas investigaciones.

El sistema de autorregulación que se encuentra principalmente en la corteza prefrontal incrusta la alimentación en el contexto social, forja valores individuales y control de autorregulación incorporando factores sociales, culturales y ambientales a través del aprendizaje para los cuales los neurotransmisores serotonina, serotonina (5-HT), la noradrenalina (NE), la acetilcolina (ACh) y la dopamina (DA) juegan un papel importante.

Se ha demostrado que estos neurotransmisores están implicados en trastornos del estado de ánimo, TOC, trastornos de ansiedad, trastornos de la personalidad, neuroticismo y esquizofrenia.

Por tanto, se podría considerar que los medicamentos que intervienen en estos trastornos como los antidepresivos, antipsicóticos, glutamatérgicos y fármacos antidemencia influyen en este sistema y, por tanto, podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de los TA.

El sistema de autorregulación parece desempeñar un papel decisivo en la fisiopatología de la BN, ya que los estudios de resonancia magnética funcional encontraron patrones anormales de activación en los sistemas frontales que son importante para el control reglamentario de la ingesta de alimentos.

Estos patrones de activación divergentes pueden ser responsables de la incapacidad de los pacientes con BN para controlar los deseos conflictivos de consumir alimentos que engordan, por un lado, y de evitar el aumento de peso, por otro.

La disfunción del sistema de recompensa neural en el sistema hedónico puede apuntalar la conducta alimentaria disfuncional. Las áreas prefrontales, en particular la corteza orbitofrontal (OFC) y los circuitos corticoestriatales, incluido el núcleo accumbens, desempeñan un papel importante en los procesos de recompensa.

Un modelo biopsicosocial propuesto recientemente sugiere que en la AN existe una hipersensibilidad a los estímulos alimentarios, mientras que puede haber una desensibilización a los estímulos alimentarios específicos en BN, TPA y obesidad. Estar saciado o hambriento, o tener bajo peso o sobrepeso se asocia con una respuesta de recompensa cerebral aumentada o reducida en la ínsula, el cuerpo estriado ventral subcortical y la corteza prefrontal.

El hipotálamo juega un papel central en el sistema homeostático que regula la ingesta de alimentos y el peso corporal. Integra señales sobre el estado nutricional y el suministro de alimentos de la periferia y modula la ingesta de alimentos y el consumo de energía.

> Hormonas

Las hormonas como los esteroides sexuales también influyen significativamente en la conducta alimentaria. Los estudios epidemiológicos en humanos y en animales de experimentación han demostrado que, por ejemplo, los estrógenos desempeñan un papel clave en el control de la ingesta alimentaria y el equilibrio energético. Además, la falta de estrógenos provoca un deterioro de la salud ósea en la AN.

Otra hormona que podría ser relevante en el desarrollo de los TA es la oxitocina, la hormona neuropéptida, que se ha demostrado que inhibe la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético en los animales. Se libera a la circulación sistémica en situaciones de interacción psicosocial, y se ha demostrado que está involucrada en mecanismos de vinculación y reconocimiento social, áreas donde los pacientes con AN muestran dificultades específicas, y podría  ser un posible mediador de los efectos antidepresivos inducidos por los ISRS.

> Avances psicofarmacológicos en la anorexia nerviosa

Un objetivo principal de los ECA para probar la medicación en la AN es la restauración del peso corporal o la estabilización del peso después de su restauración. Sin embargo, aunque los profesionales y cuidadores suelen estar de acuerdo con este objetivo de tratamiento, una encuesta reciente entre pacientes y cuidadores con AN revela que las personas con anorexia nerviosa quieren medicamentos para ayudar con la ansiedad y los problemas del sueño, pero dudan de que los psicofármacos puedan ayudarlos.

Esta divergencia en los objetivos puede explicar la escasa aceptación y adherencia de los estudios farmacológicos, lo que ha impedido los avances en este campo. Los agentes psicofarmacológicos actualmente discutidos para tratar la AN incluyen los antipsicóticos atípicos, el agonista del receptor cannabinoide (CB) dronabiol y la D-cicloserina.

Sin embargo, una revisión sistemática reciente para resumir la evidencia de la investigación sobre opciones psicofarmacológicas para pacientes adultos con AN, llegó a la conclusión de que el conjunto de pruebas sobre la eficacia de la farmacoterapia en la AN no era satisfactorio, porque la calidad de las observaciones era cuestionable y el tamaño de la muestra fue a menudo pequeño. Sin embargo, discutiremos los desarrollos más prometedores.