En niños y adolescentes | 15 DIC 20

Síndrome inflamatorio multisistémico por COVID-19

Epidemiología, causas, características clínicas y tratamiento
Autor/a: Li Jiang, Kun Tang, Mike Levin, Omar Irfan, Shaun K Morris y otros  Lancet Infectious Diseases 2020
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

Desde que se reportó un grupo de casos de neumonía de causas desconocidas por primera vez en Wuhan (Hubei, provincia de China) en diciembre de 2019, la pandemia causada por el COVID-19 (SARS-CoV-2) se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Al 5 de agosto de 2020, hay más de 18 millones casos confirmados de COVID-19 y más de 690 000 muertes.1

Los niños y adolescentes constituyen una pequeña proporción de casos de COVID-19. Las estadísticas nacionales de países de Asia, Europa y América del Norte muestran que los casos pediátricos representan el 2,1–7,8% de los casos confirmados de COVID-19.2–5

Sin embargo, debido a las infecciones asintomáticas, el sub diagnóstico de casos clínicamente silenciosos o leves (que típicamente ocurren en personas más jóvenes), y la disponibilidad, validez, y estrategias específicas de los métodos de prueba actuales (por ejemplo, pruebas virales en lugar de pruebas serológicas), todavía existe incertidumbre sobre la carga real de enfermedad entre los niños y adolescentes.

Aunque las manifestaciones de la enfermedad son generalmente más leves en niños que en adultos, una pequeña proporción de niños requiere hospitalización y cuidados intensivos.6,7

En los últimos 3 meses, ha habido un aumento de informes de Europa, Norteamérica, Asia y Latinoamérica describiendo a niños y adolescentes con afecciones inflamatorias multisistémicas asociadas a COVID-19, que parecen desarrollarse después de la infección más que durante la etapa aguda de COVID-19.

Las características clínicas de estos casos pediátricos son similares y distintos de otros síndromes inflamatorios bien descritos en niños, incluida la enfermedad de Kawasaki, el shock de la enfermedad de Kawasaki, y el síndrome de shock tóxico. 8-36

Este síndrome inflamatorio multisistémico asociado a COVID-19 en niños y adolescentes se denomina indistintamente síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2 (PIMS-TS) o síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) asociado con COVID-19, y en este documento se denomina MIS-C. MIS-C puede provocar shock y falla orgánica múltiple que requiere cuidados intensivos.

Los centros europeos y estadounidenses para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC), el Departamento de Salud del Gobierno Australiano y la OMS han publicado informes científicos o avisos de MIS-C en respuesta a este desafío emergente.6,9,37,38

Se desconoce bastante con respecto a la epidemiología, patogenia, espectro clínico y resultados a largo plazo de MIS-C. En esta revisión, los autores evaluaron críticamente y resumieron la evidencia disponible para proporcionar información en la práctica clínica actual y las implicaciones para futuras direcciones de investigación.

Definiciones de casos y espectro clínico

Se utilizan diferentes terminologías y definiciones de casos para este fenotipo inflamatorio multisistémico asociado a COVID19 en los niños según el país y la región. Una definición de caso aceptada internacionalmente para MIS-C sigue evolucionando.

El Reino Unido ha utilizado PIMS-TS como su definición de caso preliminar para esta enfermedad, con criterios que incluyen manifestaciones clínicas (p. ej., inflamación persistente), disfunción orgánica, pruebas de PCR del SARS-CoV-2, que pueden ser positivas o negativas, y la exclusión de cualquier otra causa microbiana.9,39

La definición de caso de los CDC de EE. UU. se basa en la presentación clínica, evidencia de enfermedad grave y afectación de órganos múltiples (dos o más), sin diagnósticos alternativos plausibles y una prueba positiva para infección actual o reciente por SARS-CoV-2 o exposición a COVID-19 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de los síntomas.37

La OMS ha desarrollado una definición de caso preliminar similar y un formulario de informe de caso de trastorno de inflamación multisistémica en niños y adolescentes. Esta definición de caso para MIS-C incluye presentación clínica, marcadores elevados de inflamación, evidencia de infección o contacto con pacientes que tienen COVID-19 y exclusión de otras causas microbianas obvias de inflamación.6

Los casos reportados en los últimos 3 meses, que cumplieron con los criterios de diagnóstico actuales, lo más probable es que representen una pequeña proporción de casos de MIS-C, y esos individuos fueron gravemente afectados por la enfermedad.

Una definición más amplia del Reino Unido de MIS-C describe esta enfermedad como un espectro que va desde fiebre e inflamación persistentes, hasta características de la enfermedad de Kawasaki en niños que están gravemente enfermos con shock y falla multiorgánica. 39,40

En el estudio de Dufort y colaboradores, 21 un tercio de los casos notificados no cumplieron con la definición de caso de los CDC de EE.UU. de MIS-C pero se presentan con una clínica y características de laboratorio similares a las observadas en casos confirmados.

A pesar de la superposición en la presentación clínica, la inicialmente especulada relación entre MIS-C y síndrome de shock tóxico parece inverosímil porque la mayoría de los casos de MIS-C tenían hemocultivos negativos; por lo tanto, no hay evidencia de que las toxinas de los estafilococos o estreptococos están involucradas en la causa de MIS-C. Sin embargo, los estudios para excluir la infección por organismos productores de superantígenos son escasos.

También se ha observado superposición entre los criterios de diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki, el síndrome de shock por enfermedad de Kawasaki y el recién surgido MIS-C.

Según los criterios desarrollados por la Asociación Americana del Corazón, 42 el diagnóstico de enfermedad de Kawasaki completa incluye la presencia de fiebre alta durante 5 días o más y al menos cuatro de las cinco características clínicas principales, mientras que la enfermedad de Kawasaki incompleta se diagnostica cuando los niños presentan fiebre inexplicable durante 5 días o más y dos o tres de las principales características clínicas compatibles por hallazgos de laboratorio o lesiones cardíacas.

El síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki es una forma grave de la enfermedad de Kawasaki, 41 definida como enfermedad de Kawasaki completa o incompleta complicada por factores hemodinámicos de inestabilidad, lo que hace que el paciente requiera cuidados intensivos, sin evidencia de otra infección bacteriana como estreptococos del grupo A o estafilococos.

La causa y factores que contribuyen al desarrollo del síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki aún no están claros, pero se sugirió que un papel contribuyente es la inflamación subyacente, más la vasculitis intensa en base de los resultados de laboratorio, la progresión y el resultado de la enfermedad.43-47

Los investigadores han sugerido varias explicaciones posibles para el síndrome de shock de la enfermedad de Kawasaki incluyendo una respuesta mediada por superantígenos, 48 sobreexpresión de citocinas proinflamatorias, 49 y participación de bacterias intestinales.50

Un gran número de casos de MIS-C se presenta con síntomas clínicos similares a los de Kawasaki, e insuficiencia cardíaca y shock similar al síndrome de shock por enfermedad de Kawasaki. Los síntomas gastrointestinales, hiponatremia, hipoalbuminemia y la resistencia a las inmunoglobulinas endovenosas también son comunes en el síndrome de shock por enfermedad de Kawasaki y MIS-C.

Aunque las características de MIS-C se superponen con las de la enfermedad de Kawasaki, un estudio de Whittaker y colegas18 encontró un espectro más amplio de síntomas de MIS-C. A pesar de diferencias en la gravedad, se han producido aneurismas coronarios en los tres grupos de pacientes, incluidos aquellos con shock, aquellos que cumplen con los criterios para la enfermedad de Kawasaki, y aquellos con fiebre e inflamación pero que no tienen shock o cumplen con los criterios para la enfermedad de Kawasaki.

Adicionalmente a un espectro clínico más amplio, hay varias otras características distintivas de MIS-C en comparación con la enfermedad de Kawasaki, incluyendo la edad y los grupos étnicos afectados.

Los pacientes con MIS-C suelen tener más de 7 años, son africanos o de origen hispano, y muestran mayor elevación de marcadores inflamatorios.10,13,15,18

Más del 80% de los pacientes con MIS-C también se presentan con una lesión cardíaca inusual mostrada por altas concentraciones de troponina y péptido natriurético cerebral, mientras que otros desarrollan arritmia, disfunción del ventrículo izquierdo y dilatación coronaria o aneurismas inusuales.10,12,13,15-19

Blondiaux y colaboradores28 examinaron hallazgos de resonancia magnética cardíaca en cuatro pacientes que tenían MIS-C con compromiso cardiovascular, y encontraron un edema de miocardio difuso en la recuperación de la inversión de secuencias en T2 ponderadas y mapeo nativo de T1, sin evidencia de realce tardío de gadolinio lo que sugiere reemplazo de fibrosis o necrosis focal.

Estos hallazgos favorecen la hipótesis de una respuesta inmune a un antígeno en lugar de una complicación directa secundaria a la infección por SARS-CoV-2.

Causas de COVID-19 y vínculo con MIS-C

Los factores de riesgo para desarrollar enfermedad grave entre los niños infectados con SARS-CoV-2 incluyen la edad, la carga viral, y las comorbilidades crónicas.51-53

Hay una curva con forma de U de gravedad en niños diagnosticados con COVID-19, y los bebés menores de 1 año tienen un mayor riesgo de desarrollar COVID-19 grave,54 aunque estas infecciones son poco frecuentes.

Después del primer año de vida, la mayoría de los pacientes jóvenes parecen ser asintomáticos o tener síntomas más leves de infección por SARS-CoV-2.4,55,56 Los datos sugieren que un locus genético se asocia en parte con enfermedad más grave, 57 y algunos grupos étnicos (por ejemplo, africanos) podrían tener una fuerte asociación con MIS-C.13,31,33

La relación entre coronavirus y enfermedades inflamatorias multisistémicas, como la enfermedad de Kawasaki, ha sido estudiada previamente. La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica en niños y una de las principales causas de cardiopatía adquirida en la niñez.58

Aunque su causa exacta sigue siendo desconocida, la enfermedad de Kawasaki se cree que se desencadena por una respuesta a una infección en individuos genéticamente predispuestos, y la investigación se ha centrado en identificar los factores del huésped y desencadenantes específicos asociados con el desarrollo de la enfermedad de Kawasaki.

Los coronavirus tienen un genoma grande, lo que podría explicar la variada patogenicidad y capacidad de afectar múltiples órganos. En 2005, Esper y colaboradores59 informaron una posible asociación del coronavirus New Haven (previamente identificado como HCoV-NL63) con la enfermedad de Kawasaki. Sin embargo, cinco estudios posteriores60–64 mostraron resultados negativos para esta asociación.

Los resultados de estudios más recientes no son concluyentes.65-67 Un estudio de Corea del Sur 65 de 2012, no encontró una asociación entre las cepas de coronavirus OC43, 229E y NL63 y enfermedad de Kawasaki.

Sin embargo, un estudio japonés66 publicado en 2014 encontró una posible participación de la cepa 229E en la enfermedad de Kawasaki, pero no de la cepa NL63. Otro estudio de Corea del Sur67 de 2014 mostró una correlación entre la aparición mensual de la enfermedad de Kawasaki y la infección mensual por coronavirus.

En la actual pandemia de COVID-19, hubo un aumento de las observaciones de una enfermedad inflamatoria que ocurre en niños; la mayoría de los informes fueron 4-6 semanas después del pico de infecciones por COVID-19 en los afectados. 22,68

El 7 de abril de 2020, Jones y colegas8 informaron por primera vez un caso de un bebé de 6 meses en los EE. UU., presentando fiebre persistente y problemas respiratorios menores, que fue diagnosticado con la enfermedad de Kawasaki y tuvo un resultado de RT-PCR positivo para SARS-CoV-2.

El 24 de abril de 2020, el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido emitió una alerta sobre un trastorno inflamatorio multisistémico pediátrico emergente. El 1 de mayo de 2020, el Colegio Real de Pediatría y Salud Infantil del Reino Unido publicó una guía39 sobre el manejo clínico de niños con MIS-C y propuso una definición de caso. Desde entonces, varios otros países han informado la enfermedad inflamatoria multisistémica temporalmente asociada con la infección por SARS-CoV-2.

Fisiopatología de COVID-19 y su vínculo con MIS-C

Los coronavirus son una gran familia de virus de ARN monocatenario de sentido positivo. Hay cuatro géneros descritos de coronavirus (α, β, δ y γ).69 Se conocen seis especies de coronavirus, con una especie subdividida en dos cepas diferentes.

El género β coronavirus incluye SARS-CoV, SARS-CoV-2 y síndrome respiratorio de Oriente Medio. El SARS-CoV-2, al igual que otros coronavirus, se transmite entre humanos principalmente a través de contacto con el individuo infectado o a través de superficies contaminadas, por ejemplo, dispersando gotas al toser o estornudar.

El virus entra en una célula principalmente por unión a la enzima convertidora de angiotensina 2, que está altamente expresada en células pulmonares, células alveolares, miocitos cardíacos, endotelio vascular y en un pequeño subconjunto de células inmunes.70-74 La patogenia de COVID-19 todavía está siendo estudiada.

La evidencia ha demostrado que una respuesta inmune innata de desregulación y una posterior tormenta de citocinas, 70,74–80 y daño endotelial, 81,82 podrían desempeñar un papel en la manifestación clínica de casos graves de COVID-19, que lleva a lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda y fallo multiorgánico.

Los neutrófilos juegan un papel importante en la respuesta inmune innata. Uno de sus mecanismos funcionales es la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs).83

Las NETs son una red similar a una red de ADN libre de células, histonas y contenido de gránulos de neutrófilos que incluyen proteínas microbicidas y enzimas. Las NETs han estado involucradas en la fisiopatología de una amplia gama de estados inflamatorios y protrombóticos como sepsis, trombosis e insuficiencia respiratoria.

La generación de NETs por neutrófilos, llamada NETosis, puede ser estimulada por muchos virus. Aunque su función principal es atrapar el virus, las NETs inducidas por virus pueden desencadenar reacciones inflamatorias e inmunológicas de manera descontrolada, lo que lleva a una respuesta inflamatoria sistémica exagerada, 84 similar a la hiperinflamación vista en MIS-C. Zuo y sus colegas85 han demostrado que las NETs aumentan en el plasma de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 y se observaron concentraciones más altas de NETs en aquellos con insuficiencia respiratoria.

Se notificaron complicaciones trombóticas en casos graves de COVID-19. La coagulopatía anormal (p. ej., elevación del dímero D o fibrinógeno) también se ha observado en muchos casos de MIS-C.

La NETosis juega una parte crucial en la promoción de la trombosis; 86-88 por lo tanto, el papel de las NETs en MIS-C es muy plausible. A pesar de que la NETosis podría ser un mecanismo importante que vincula la activación de neutrófilos, liberación de citocinas y trombosis en COVID-19, aún no se ha informado que estén involucrados en MIS-C.

Los niños forman solo una pequeña porción de casos de COVID-19 confirmados. La mayoría de los niños han tenido síntomas menores o una infección asintomática por SARS-CoV-2.4,55,56 A diferencia de los adultos, la enfermedad respiratoria grave como el síndrome de distress respiratorio agudo es poco común en los niños. El recién emergente MIS-C puede conducir a manifestaciones clínicas graves; sin embargo, sus características distintivas son diferentes de otras complicaciones graves observadas en casos pediátricos de COVID-19.

1. Primero, los casos de MIS-C comienzan a aparecer alrededor de 1 mes después de un pico de COVID-19 en la población. Según datos de Salud Pública de Inglaterra, el número de casos de MIS-C aumentó drásticamente alrededor del 16 de abril de 2020, aproximadamente 4 semanas después del aumento sustancial de casos de COVID-19 en Reino Unido.89 Estudios epidemiológicos de EE. UU. 22 y Francia 68 revelaron tendencias similares.

2. En segundo lugar, los niños a menudo muestran infección anterior en lugar de actual con SARS-CoV-2. Sólo un tercio de los casos de MIS-C notificados son positivos por RT-PCR para el SARS-CoV-2, mientras que la mayoría de los casos son positivos con una prueba de anticuerpos, lo que indica infección pasada. El retraso en la presentación de esta condición en relación con la curva pandémica, una baja proporción de casos que resultaron positivos para SARS-CoV-2 por RT-PCR, y una alta proporción de anticuerpos positivos sugiere que este síndrome inflamatorio no está mediado por una invasión viral directa, pero coincide con el desarrollo de respuestas inmunes adquiridas al SARS-CoV-2.

Selva y colaboradores90 compararon los anticuerpos producidos por niños y adultos contra las proteínas del coronavirus y encontró marcadas diferencias entre las respuestas de anticuerpos en pacientes con COVID-19. Las diferentes respuestas fueron vinculadas a diferentes propiedades de unión al receptor Fcγ y concentraciones de subgrupos de anticuerpos. Aunque se necesitan estudios en pacientes con MIS-C, estos hallazgos de investigación sugieren que las diferencias en la respuesta de anticuerpos podrían contribuir a la respuesta hiperinflamatoria vista en adultos con COVID-19. Considerando las similitudes entre la respuesta hiperinflamatoria del adulto y MIS-C, los anticuerpos podrían desempeñar un papel en ambas afecciones.

En un estudio de preimpresión, Gruber y colegas91 han informado que los pacientes con MIS-C tenían anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2, que están asociados con la interleucina-18 (IL-18) e IL-16, quimiotaxis mieloide y activación de linfocitos, monocitos y células natural killer. La regulación al alza de la molécula de adhesión intercelular 1 y el receptor 1 de Fc-γ en neutrófilos y macrófagos sugiere una presentación de antígeno mejorada y respuesta mediada por Fc. Gruber y colaboradores91 también informaron la presencia de autoanticuerpos contra células endoteliales, gastrointestinales e inmunes en pacientes con MIS-C.

Los anticuerpos contra el SARS-CoV podrían acentuar la enfermedad a través de la mejora de la entrada viral dependiente de anticuerpos y amplificación de la replicación viral, como se observa en el dengue, 92-94 o desencadenando una respuesta inflamatoria del huésped a través de la formación de complejos inmunes o activación directa de anticuerpos anti-tejido o activación celular, o ambos.

Mecanismos similares podrían estar involucrados en el trastorno inflamatorio asociado con el SARS-CoV-2. El SARS-CoV-2 no suele detectarse en pacientes con MIS-C; por lo tanto, la mejora de la inflamación dependiente de anticuerpos es más probable que se produzca a través de una respuesta inmune en lugar de una mayor replicación viral.

Los anticuerpos anti-picos contra el SARS-CoV se ha demostrado que acentúan la inflamación en primates y en macrófagos humanos; 95 por lo tanto, los anticuerpos anti-picos contra el SARS-CoV-2 también podrían desencadenar inflamación a través de un mecanismo similar. Hoepel y colaboradores96 han informado, en un estudio de preimpresión, que los complejos inmunes generados por los anticuerpos vinculados anti-pico del paciente con la proteína del pico causan la activación de los macrófagos, lo que apoya el mecanismo propuesto para el SARS-CoV-2.

 

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