Fluvoxamina versus placebo y deterioro clínico en pacientes ambulatorios con ensayo clínico aleatorizado COVID-19 sintomático
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Puntos clave
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Resumen
Importancia
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) puede provocar una enfermedad grave como resultado de una respuesta inmune excesiva. La fluvoxamina puede prevenir el deterioro clínico al estimular el receptor σ-1, que regula la producción de citocinas.
Objetivo
Determinar si la fluvoxamina, administrada durante la enfermedad leve por COVID-19, previene el deterioro clínico y disminuye la gravedad de la enfermedad.
Diseño, entorno y participantes
Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y completamente remoto (sin contacto) de fluvoxamina frente a placebo. Los participantes eran adultos no hospitalizados que vivían en la comunidad con una infección confirmada por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo agudo grave, con síntomas de COVID-19 que habían comenzado en 7 días y una saturación de oxígeno del 92% o más.
Se inscribieron ciento cincuenta y dos participantes del área metropolitana de St Louis (Missouri e Illinois) desde el 10 de abril de 2020 hasta el 5 de agosto de 2020. La fecha final de seguimiento fue el 19 de septiembre de 2020.
Intervenciones
Los participantes fueron asignados al azar para recibir 100 mg de fluvoxamina (n = 80) o placebo (n = 72) 3 veces al día durante 15 días.
Principales resultados y medidas
El resultado primario fue el deterioro clínico dentro de los 15 días posteriores a la aleatorización, definido por el cumplimiento de ambos criterios de (1) dificultad para respirar u hospitalización por falta de aire o neumonía y (2) saturación de oxígeno inferior al 92% con aire ambiente o necesidad para que el oxígeno suplementario logre una saturación de oxígeno del 92% o más.
Resultados
De 152 pacientes que fueron aleatorizados (edad media [DE], 46 [13] años; 109 [72%] mujeres), 115 (76%) completaron el ensayo. Ocurrió deterioro clínico en 0 de 80 pacientes en el grupo de fluvoxamina y en 6 de 72 pacientes en el grupo de placebo (diferencia absoluta, 8,7% [IC del 95%, 1,8% -16,4%] del análisis de supervivencia; rango logarítmico P = 0,009 ).
El grupo de fluvoxamina tuvo un evento adverso grave y otros 11 eventos adversos, mientras que el grupo de placebo tuvo 6 eventos adversos graves y otros 12 eventos adversos.
Conclusiones y relevancia
En este estudio preliminar de pacientes ambulatorios adultos con COVID-19 sintomático, los pacientes tratados con fluvoxamina, en comparación con placebo, tenían una menor probabilidad de deterioro clínico durante 15 días.
Sin embargo, el estudio está limitado por un tamaño de muestra pequeño y una duración de seguimiento corta, y la determinación de la eficacia clínica requeriría ensayos aleatorios más grandes con medidas de resultado más definitivas.
Discusión
En este ensayo clínico preliminar aleatorizado, la fluvoxamina (un agonista de S1R) se asoció con una reducción del deterioro clínico en pacientes ambulatorios adultos con COVID-19. Ningún paciente tratado con fluvoxamina cumplió los criterios de deterioro clínico según se definió en el estudio, mientras que el 8,3% de los pacientes que tomaron placebo cumplieron con este criterio de valoración. Sin embargo, debido a las limitaciones del estudio, estos hallazgos deben interpretarse como generación de hipótesis más que como demostración de eficacia.
Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo demostró la viabilidad de un estudio completamente remoto (sin contacto) durante la pandemia de COVID-19. Los pacientes adultos ambulatorios con COVID-19 se encuentran en auto cuarentena, pero pocos estudios se han centrado en la atención de esta población vulnerable.
Este diseño incluyó un período corto desde el inicio de los síntomas hasta la primera dosis de medicación (mediana, 4 días), el inicio del tratamiento del estudio eficiente (el 92% tomó la primera dosis el mismo día en que se les contactó) y una muestra representativa de raza y sexo. 20 El estudio requirió aproximadamente 4500 horas de tiempo del personal y 30 horas de tiempo por participante.
Si se determina que la fluvoxamina es eficaz en el tratamiento de COVID-19, el mecanismo subyacente necesita una mayor aclaración. El estudio fue impulsado por una hipótesis que involucra la influencia de fluvoxamina en la vía S1R-IRE1. Las acciones antiinflamatorias (reducción de citocinas) resultantes de la activación de S1R encajarían con los hallazgos recientes de los beneficios de otros medicamentos antiinflamatorios, como la colchicina y los corticosteroides, para COVID-19.
Sin embargo, un estudio reciente encontró niveles más bajos de citocinas en los pacientes. con COVID-19 grave frente a pacientes con sepsis bacteriana. Los mecanismos alternativos de un beneficio potencial de la fluvoxamina incluyen efectos antivirales directos a través de sus propiedades lisosomotrópicas, modulación del efecto de los efectos de IRE1 sobre la autofagia, e inhibición de la activación plaquetaria por ISRS.
Las ventajas potenciales de la fluvoxamina para el tratamiento ambulatorio de COVID-19 incluyen su seguridad, amplia disponibilidad, bajo costo y administración oral.
La fluvoxamina no promueve la prolongación del intervalo QT a diferencia de otros ISRS.Sin embargo, la fluvoxamina tiene efectos adversos y puede causar interacciones fármaco-fármaco, particularmente a través de la inhibición de los citocromos P450 1A2 y 2C19.