Relación del microbioma intestinal con la obesidad y la diabetes tipo 2

Se podría decir que el microbioma intestinal (MI) en los seres humanos es un órgano con funciones críticas para el metabolismo, la digestión, el mantenimiento de la función de barrera intestinal y la inmunomodulación. También se ha relacionado con muchas enfermedades que clásicamente no están asociadas con microbios, como las enfermedades metabólicas, la artritis reumatoidea y los trastornos psiquiátricos.

Un número vertiginoso de publicaciones muestran que el MI interviene en el desarrollo de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DBT2).

Aunque la mayoría de las publicaciones hablan de las enfermedades humanas asociadas ninguna ha proporcionado mucha información sobre el mecanismo de acción, pero ya hay estudios traslacionales que combinan modelos animales con intervención humana. Este avance es fundamental conocer mejor esta compleja comunidad en la regulación del metabolismo humano.

El MI se ha convertido en un órgano diana, cuya alteración puede, potencialmente, intervenir en el desarrollo de la enfermedad. Esto es muy importante si se tiene en cuenta la creciente prevalencia mundial que tiene la DBT2.

En el 10-30% de los caos, la enfermedad está relacionada con variantes genéticas, pero, en la gran mayoría de los casos, la DBT2 es impulsada y precedida por el síndrome metabólico, relacionado con el estilo de vida (hiperglucemia en ayunas, hipertensión arterial, reducción del colesterol HDL, hipertrigliceridemia y obesidad).

Como la obesidad también es prevalente fuera de este síndrome, no es raro el mismo no sea diagnosticado. Se calcula este síndrome es 3 veces más frecuente que la DBT2, por lo que las personas que están en riesgo de desarrollar DBT2 son más numerosas. A esto se agrega que, en los seres humanos, el MI ha sido muy relacionado con el síndrome metabólico y la DBT2. Aunque un dogma muy difundido es que el MI de las personas con DBT2 (o con el síndrome metabólico) tiene menor diversidad de microorganismos, aún no hay investigaciones confirmatorias.

Se destaca que los estudios con ratones [y de intervención humana, en los que se modifica la composición del MI, indican un papel causal del MI en el desarrollo de DBT2. Se enfatiza el hecho de que la gran mayoría de los estudios sobre el papel del MI en el desarrollo de la DBT2 se centran principalmente en las bacterias, a pesar de que el MI es una comunidad espectacularmente compleja de microorganismos (bacterias, hongos, protozoos y virus).

Por lo general, se considera que esta comunidad está confinada al intestino, pero el MI ejerce acciones metabólicas en la mayoría de los tejidos y órganos distales del cuerpo humano. Estas acciones están mediadas por la interacción local del MI o los metabolitos microbianos sobre las células inmunes, enteroendocrinas o del sistema nervioso central. Por otra parte, la penetrancia de los metabolitos microbianos en los sitios corporales ha sido implicada en la desregulación de las vías metabólicas de los tejidos.

Son varias las enfermedades que están asociadas a una composición del MI diferente de la composición del  MI en estado de salud. Aunque no hay una definición precisa de MI saludable, al MI de una población enferma generalmente se lo denomina "disbiótico" un término que también puede ser inadecuado.

En la obesidad y la DBT2, su composición puede alterarse debido a la inclusión de microorganismos (a menudo patógenos oportunistas) que no están en la población sana, y a la disminución de la diversidad de especies (diversidad α). Sin embargo, los resultados de los estudios en DBT2 con respecto a la MI son, en parte, contradictorios.

Dado que la composición del MI está regulada por muchos factores (dieta, medicamentos, medio ambiente, genética del huésped), puede resultar complicado determinar si la composición alterada del MI es una causa o la consecuencia de la enfermedad. Debido a las grandes diferencias interindividuales (tanto en la enfermedad como en la salud), es difícil definir un MI asociado a la salud o la enfermedad.

En las primeras publicaciones se postuló que el MI asociado a la obesidad capta más energía de los componentes dietarios que el MI saludable.

En la obesidad y la DBT2, la alteración del MI puede llevar a que las la bacterias produzcan un exceso de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (principalmente acetato, propionato y butirato) provenientes de la fermentación microbiana de las fibras, de donde surge el 5 al 10% la energía corporal diaria y el 70% de la energía que utilizan las células epiteliales del intestino.

Los autores destacan que la gran mayoría de las bacterias potencialmente patógenas también pueden producir AGCC, dependiendo de la disponibilidad del sustrato, las circunstancias locales y la capacidad de respuesta de cada cepa. Se ha postulado que en la DBT2 hay un manejo deficiente de los AGCC, pero faltan estudios confirmatorios.

El MI se desarrolla después del nacimiento, cuando el sistema inmunológico del bebé está expuesto a microorganismos, hongos y virus. Esta comunidad se estabiliza alrededor de 1 año después del nacimiento, después del destete y una vez introducida una dieta regular.

Desde el principio de la vida se produce una íntima relación bidireccional entre el huésped y el MI, en la que el huésped proporciona un nicho ecológico para los microorganismos y el MI apoya al huésped en la digestión y absorción de vitaminas, ácidos biliares y aminoácidos, desarrollo del sistema inmunológico y protección contra patógenos invasores.

Para identificar los genes efectores bacterianos y los productos génicos del MI que imitan a los metabolitos producidos endógenamente por el huésped, se puede utilizar la metagenómica funcional, un enfoque experimental para estudiar la función de las  proteínas codificadas.

Para evitar respuestas inflamatorias  a los microorganismos simbióticos no deseados, el huésped ha desarrollado estrategias que reducen el contacto entre el sistema inmunológico y los microorganismos: Este ‘proceso actúa como “cortafuego” e incluyen l la separación del microorganismo de la capa mucosa epitelial, el sellado de uniones herméticas, la producción de péptidos antimicrobianos por las células de Paneth, la fagocitosis de las bacterias incubadoras (patógenas) por los macrófagos subepiteliales y, la producción de IgA.

Esta inmunoglobulina facilita la exclusión inmunitaria, un sistema de defensa del huésped que evita la interacción de los antígenos con las células epiteliales, atenuando la motilidad bacteriana y el crecimiento y adhesión a las células epiteliales; promueve el crecimiento de bacterias beneficiosas inhibiendo en el mismo nicho a potenciales competidores de estas bacterias beneficiosas, que son dañinos. E

n raras circunstancias, después de la ruptura de estos cortafuegos, los microorganismos simbióticos se diseminan por vía arterial o la vena porta y son destruidos por los macrófagos, en el bazo y las células de Kupffer del hígado.

Los individuos con cirrosis hepática posiblemente secundaria al hígado graso no alcohólico presentan una mala depuración de los microbios diseminados en el hígado y, por lo tanto, tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones sistémicas.

Se ha sugerido que, en el síndrome metabólico, la composición alterada del MI junto con una barrera intestinal defectuosa facilitaría la translocación de microbios, contribuyendo así a la inflamación de bajo grado. Aunque se ha hallado ADN bacteriano circulante y en los tejidos de las personas con DBT2, no se sabe en qué medida las bacterias vivas pasan del intestino a otro sitio del cuerpo.

Es probable que los metabolitos derivados de las bacterias, que con frecuencia tienen actividad hormonal, pasen a la sangre mientras que los lipopolisacáridos (LPS) (presente en la pared celular de las bacterias gramnegativas) y la flagelina (un componente estructural del flagelo del apéndice locomotor bacteriano), son particularmente reconocidos por sus propiedades inmunomoduladoras.

Los niveles de LPS aumentan en los seres humanos con DBT2 y en modelos de ratón con síndrome metabólico, un fenómeno conocido como endotoxemia metabólica. Por otra parte, se ha descubierto que en los ratones, la administración de LPS reduce la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina que es estimulada por la glucosilación. En este proceso intervienen receptores de reconocimiento de patrones, que se hallan en las células epiteliales y del sistema inmunológico innato.

En los ratones también sucede que en la sangre ingresa el 10% de los metabolitos derivados del MI. Mediante estrategias de metabolómica de alto rendimiento espectrometría de masas junto con cromatografía de fase líquida o gaseosa y, espectroscopía de resonancia nuclear magnética?se han observado asociaciones novedosas entre los metabolitos microbianos o endógenos (mayormente azúcares, lípidos y aminoácidos) y variables de la DBT2 o del síndrome metabólico que la precede.

Se ha comprobado que en las personas en riesgo de desarrollar DBT2 hay un aumento de los precursores gluconeogénicos y lípidos. A su vez, la elevada muerte celular bacteriana en el intestino también contribuye a la carga de metabolitos, que derivan principalmente de los componentes de la dieta que son fermentados por las bacterias, como los AGCC y los metabolitos del triptófano.

Los microorganismos también modifican los metabolitos endógenos, como los ácidos biliares, intermedios del ciclo del ácido cítrico y del colesterol, mientras que las bacterias pueden sintetizar metabolitos de novo, como el trifosfato de adenosina.

De todos modos, no se puede distinguir si los metabolitos se han formado en el MI o en el huésped. Se sabe que, en los roedores, los metabolitos microbianos se absorben principalmente en el intestino delgado proximal, pero no sobre cómo se comportan en el intestino delgado de los seres humanos.

La función de barrera intestinal (por ej., producción de moco e IgA) es madurada principalmente por el MI. Según una hipótesis, la IgA reduce el tiempo de permanencia de las bacterias y sus metabolitos en el intestino delgado, lo que favorece una mayor absorción de metabolitos. Los autores destacan que los estudios en ratones mostraron que la mayor exposición de los órganos del huésped a los metabolitos microbianos exacerbó la activación del sistema inmunológico.