ACE2 soluble recombinante humano

El ACE2 soluble recombinante humana (hrsACE2) se muestra prometedora para el tratamiento de COVID19 grave

El primer paciente grave con COVID-19 fue tratado con éxito con ACE2 soluble recombinante humano (hrsACE2), con la rápida desaparición del coronavirus del suero, la cavidad nasal y los pulmones, y una reducción de los niveles de citocinas inflamatorias.

Un estudio reciente de Zoufaly et al. publicado en The Lancet Respiratory Medicine describe datos alentadores del primer paciente grave con COVID-19 tratado con éxito con la enzima convertidora de angiotensina-2 soluble recombinante humana (hrsACE2). El documento publicado sobre el tratamiento aporta datos de una respuesta inmune adaptativa, la desaparición de la virus rápidamente del suero, la cavidad nasal y los pulmones, y una reducción de los niveles de citocinas inflamatorias que son fundamentales para la patología de COVID-19. En particular, el uso de hrsACE2 no impidió la generación de anticuerpos neutralizantes, lo que condujo a una mejora clínica significativa del paciente tratado.

La propagación pandémica del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) es responsable de más de un millón de muertes por COVID-19. Por lo tanto, conocimientos importantes sobre la fisiopatología viral pueden facilitar la búsqueda de una vacuna y una opción de tratamiento eficaces. Además de encontrar inhibidores de la replicación viral, otra estrategia es bloquear la diana celular del virus, la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2).

El ACE2 es un receptor diana crucial del SARS-CoV-2, que juega un papel vital en la patogénesis de COVID-19, ya que permite la entrada del virus en las células diana (Fig. 1). La afinidad de unión entre ACE2 y el dominio de unión al receptor (RBD) de la glicoproteína de pico del SARS-CoV-2 es de 10 a 20 veces mayor en comparación con el RBD del SARS-CoV, que probablemente sustenta la mayor patogénesis de las Infecciones por SARS-CoV2.

La ACE2 es una proteína transmembrana conocida típicamente por su actividad carboxipeptidasa y su papel fisiológico en el sistema renina-angiotensina. La ECA2 hidroliza la angiotensina II a su metabolito, la angiotensina 1-7 y la angiotensina I a la angiotensina 1-9 para proteger varios tejidos de lesiones (fig. 1). La ECA2 se expresa en varios órganos humanos a niveles variables. Se expresa en gran medida en los pulmones (en la superficie de las células epiteliales alveolares de tipo II), el corazón (en las células del miocardio, las células endoteliales vasculares coronarias y el músculo liso vascular), el riñón (en las células del túbulo proximal) y el intestino delgado (en el enterocitos).

Diagrama esquemático del sistema renina-angiotensina y el tratamiento terapéutico propuesto para COVID-19 dirigido al mecanismo de entrada viral del SARS-CoV-2. (Izquierda) El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico de SARS-CoV-2 se une a ACE2, lo que permite la entrada e infección de la célula huésped. TMPRSS2 indica serina 2 de proteasa transmembrana (centro) El papel fisiológico de ACE2 en el sistema renina-angiotensina y su efecto protector sobre los órganos.

Mientras que la ACE2 unida a la membrana puede mediar la entrada celular del SARS-CoV-2, una forma soluble modificada genéticamente de la ACE2, llamada hrsACE2, puede disminuir la entrada celular del SARS-CoV-2 que compite por la ACE2 unida a la membrana. APN001 es un hrsACE2 diseñado por Apeiron Biologics para imitar la enzima humana ACE2. Como tal, puede disminuir la entrada celular del SARS-CoV-2 para minimizar la lesión pulmonar y la disfunción de múltiples órganos (Fig. 1).

El apoyo experimental para esta idea teórica proviene de estudios in vitro que muestran que hrsACE2 reduce el crecimiento viral del SARS-CoV-2 en un factor de 1000 a 5000 en cultivos celulares, vasos sanguíneos humanos diseñados y organoides renales. Hasta la fecha, hrsACE2 ha se ha documentado que es seguro y tolerable en 89 voluntarios sanos en estudios de fase I y pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda en estudios clínicos de fase II. El APN01 como agente terapéutico prometedor contra COVID-19 tiene un potencial atractivo y una sólida base científica subyacente.