Hígado graso no alcohólico

La enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD) es la causa más común de enfermedades hepáticas en las poblaciones occidentales y se está convirtiendo rápidamente en la principal razón para los trasplantes de hígado.

Su creciente prevalencia ha reflejado las crecientes tasas de obesidad en todo el mundo. Con esta prevalencia creciente, existe una carga clínica y económica cada vez mayor de la enfermedad.

En orden para apreciar la carga de la enfermedad debida a la EHGNA, es importante comprender el espectro de la enfermedad, la prevalencia de la enfermedad y el impacto en el individuo, así como el impacto en los sistemas de atención médica.

La EHGNA es una afección que se describió por primera vez en la histología de las muestras de biopsia de hígado. Ocurre cuando la grasa se acumula en el hígado, en ausencia de un consumo significativo de alcohol o de cualquier causa secundaria de acumulación de grasa.

El espectro de la enfermedad incluye hígado graso no alcohólico (NAFL) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que se diferencian por la presencia de inflamación y lesión de los hepatocitos en la NASH. Los pacientes pueden desarrollar fibrosis progresiva, cirrosis hepática y cáncer de hígado.

Antes de discutir la carga de la enfermedad, es importante evaluar las herramientas utilizadas para evaluar la carga de la enfermedad y los límites de interpretación de la generación de datos utilizando las herramientas de evaluación.

El estándar de oro para diagnosticar NAFLD y clasificar el estado de la enfermedad es la evaluación histológica. El EHGNA se diagnostica histológicamente cuando hay al menos un 5% de esteatosis hepática. Cuando esto ocurre junto con inflamación y lesión de los hepatocitos, como hinchamiento, particularmente en la distribución de la zona III, se clasifica como NASH.

La histología también proporciona una evaluación del grado de fibrosis y diferencia a los pacientes con fibrosis peri-sinusoidal, peri-portal, en puente y cirrosis.

Se han desarrollado varios puntajes para ayudar a diagnosticar el espectro de la enfermedad NAFLD, de los cuales se usan comúnmente: el puntaje de actividad de NAFLD desarrollado por NASH Clinical Research Network (NASH-CRN), y esteatosis, actividad y fibrosis (SAF) puntuación utilizada junto con el algoritmo de inhibición de la progresión del hígado graso (FLIP).

A pesar de ser el estándar de referencia, existen varias limitaciones de la biopsia hepática. Puede haber variabilidad en el muestreo de la biopsia hepática debido a lesiones patológicas distribuidas de manera desigual, variabilidad interobservador e intraobservador en las interpretaciones patológicas y desafíos en el diagnóstico de cirrosis por quemado por NASH.

Las biopsias hepáticas se han realizado con mayor frecuencia por médicos en centros académicos en comparación con médicos de la comunidad, lo que lleva a un sesgo de verificación que sobrestima la prevalencia de una enfermedad más avanzada. Dados los riesgos asociados con una biopsia de hígado, el tipo de pacientes que aceptan el procedimiento puede conducir a un sesgo de selección en los resultados. Los sistemas de puntuación desarrollados tienen sus propias limitaciones.

La puntuación de NASH-CRN está sujeta a la variabilidad entre observadores y la puntuación compuesta puede no correlacionarse completamente con la presencia o ausencia de NASH. La puntuación compuesta del SAF / FLIP también puede clasificar incorrectamente a los pacientes entre NAFL y NASH. Es importante destacar que la propagación de la esteatosis, la inflamación y la fibrosis se extiende a lo largo de un continuo, y la creación de sistemas de puntuación ordinales introduce errores en los límites de una etapa o grado frente al siguiente.

Se han utilizado biomarcadores no invasivos basados en el suero en poblaciones para evaluar el EHGNA. Proporcionan una forma fácil y económica de describir la enfermedad. Para la esteatosis, el índice de hígado graso (FLI), el índice de adiposidad visceral, el índice de grasa hepática NAFLD, el índice de glucosa de triglicéridos y el índice de esteatosis hepática (HSI) se han descrito para ayudar a identificar a los pacientes con esteatosis hepática.

A pesar del atractivo para su uso en estudios de población, estas pruebas no funcionan bien, con sensibilidades inferiores al 80% para detectar esteatosis hepática superior al 5 %.

El biomarcador más utilizado en los estudios de población, el índice de hígado graso (FLI), se derivó de un estándar de referencia de esteatosis en la ecografía en lugar de en una biopsia. Además, el índice de esteatosis hepática es fundamentalmente defectuoso porque un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 da siempre un resultado positivo para NAFLD, que no es necesariamente correcto.

Se ha demostrado que varias pruebas se correlacionan con la actividad (NASH). Se basan en biomarcadores o son una combinación de biomarcadores y mediciones antropométricas. Entre estas pruebas, el panel de apoptosis, que consta de fragmentos de citoqueratina 18 y ligando Fas soluble, tiene el área más alta bajo la característica operativa del receptor (AUROC) de 0.93. Sin embargo, estas pruebas no están bien validadas para la identificación de casos en estudios poblacionales.

 Además de estos biomarcadores, las transaminasas séricas se han utilizado habitualmente como marcador sustituto de la actividad en estudios poblacionales, debido a su relativa facilidad de acceso y su presencia ubicua en los paquetes de exámenes de detección de salud, aunque la mayoría de los pacientes tienen transaminasas elevadas y evidencia de esteatosis probablemente tienen EHNA después de excluir otras enfermedades hepáticas, un gran número de pacientes con EHNA pueden tener transaminasas normales a pesar de tener la forma más agresiva de la enfermedad. También se ha cuestionado el límite superior de normalidad de las transaminasas.

Se considera ampliamente que un valor de alanina aminotransferasa (ALT) de 19 UI / L para mujeres y 30 UI / L para hombres representa los límites superiores de lo normal, la evaluación de lo que es normal se basó en la concordancia con factores clínicos más que histológicos y cuantitativos de la evaluación de la función hepática.

Se pueden usar biomarcadores no invasivos para evaluar la fibrosis en poblaciones de cribado. Dentro del espectro clínico de la enfermedad, la fibrosis hepática es la única que es un predictor importante de la mortalidad general, así como de los resultados relacionados con el hígado. Estas pruebas se han revisado y comparado previamente.

El problema de usarlos para evaluar la carga de la enfermedad es que funcionan mejor para la fibrosis avanzada (F3) en pacientes con fibrosis en estadio F3 y superior, y pueden pasar por alto casos de fibrosis temprana.

La ecografía del hígado se realiza comúnmente para detectar NAFLD, porque está ampliamente disponible, los equipos son relativamente portátiles y no hay exposición a la radiación. La ecografía típicamente identifica la esteatosis como un aumento de la ecogenicidad en el hígado y puede clasificarse en una escala cualitativa de 4 puntos.

Esta escala no se correlaciona bien con el grado de esteatosis en las biopsias, y varios estudios poblacionales han elegido diferentes puntos de corte para la identificación de casos. La ecografía no puede diferenciar entre NAFL y NASH, y también existe un grado de variabilidad interobservador e intraobservador entre ecografistas.

Las imágenes basadas en resonancia magnética (RM) tienen el mejor rendimiento para diagnosticar y clasificar NAFLD. La espectroscopia de RM y las técnicas de RM basadas en imágenes de desplazamiento químico (CSI) tienen una alta precisión diagnóstica para la esteatosis, mientras que la elastografía por RM tiene área bajo la curva (AUROC) de aproximadamente el 90% para todas las etapas de la fibrosis.

La variabilidad de repetición de la elastografía por RM bidimensional es del 15% al rango del 20% y recientemente el comité de la Alianza de Biomarcadores de Imágenes Cuantitativas de la Sociedad Radiológica de Norteamérica ha recomendado que un cambio mínimo del 20% se considere un cambio verificable con respecto a cualquier valor de referencia.

Una evaluación de RM multiparamétrica descrita recientemente se muestra prometedora no solo para identificar esteatosis y fibrosis, sino también diferenciando entre NAFL y NASH. A pesar de su mayor precisión, las imágenes basadas en resonancia magnética son costosas, no en el lugar de atención y pueden requerir un pos-procesamiento complejo, lo que genera desafíos en su uso para evaluaciones grandes de la EHGNA basadas en la población.

NAFLD es una enfermedad que está estrechamente asociada con el síndrome metabólico, así como sus asociaciones con la diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemia e hipertensión arterial.

La prevalencia de NAFLD también ha aumentado con las crecientes tasas de obesidad y se prevé que aumente aún más. En lugar de ser otra consecuencia orgánica del síndrome metabólico, la evidencia emergente muestra que esta relación puede ser bidireccional.

El síndrome metabólico y sus asociaciones pueden conducir a NAFLD, y NAFLD puede conducir al desarrollo de estas condiciones. Existe incertidumbre en las conversaciones cruzadas entre órganos sobre los riesgos de desarrollo y progresión de la enfermedad, y los modelos actuales no capturan estos riesgos.

A la luz de esta relación interconectada, al analizar la carga de la enfermedad, es imperativo tener en cuenta también la prevalencia de la obesidad, el síndrome metabólico y sus asociaciones.

Un metaanálisis estimó que la prevalencia de NAFLD en América del Norte se encuentra entre el 11% y el 46%, con una prevalencia media del 24% en todos los estudios. Este metaanálisis seleccionó estudios que utilizaron cualquier imagen como herramienta para identificar a los pacientes con EHGNA de una cohorte de población.

Aproximadamente el 21% de los pacientes con NAFLD tenían NASH, lo que da una prevalencia poblacional estimada de NASH de 3% a 5%. La prevalencia de fibrosis avanzada (F3) fue inferior al 10% de los pacientes con NAFLD; esto se midió comúnmente mediante biomarcadores como la puntuación de fibrosis NAFLD en estudios poblacionales que identificaron NAFLD.

La incidencia de NAFLD es difícil de estimar, dada la falta de estudios prospectivos con biopsias pareadas. Los estudios que analizan la incidencia anual estimada de NAFLD en América del Norte predicen una incidencia de 2,5 casos por 100 personas en 2011 y una tasa de incidencia de entre 77 y 329 casos por 100.000 personas-año.

Es posible que los estudios no reflejen la verdadera incidencia de NAFLD, porque se basaron en códigos de diagnóstico para la identificación de casos o en transaminasas. Sugieren una incidencia creciente de NAFLD entre las personas más jóvenes.

En Europa, la prevalencia de NAFLD varía ampliamente, entre el 4% y el 49% entre varios estudios basados en la población, utilizando modalidades de imagen para detectar NAFLD, con una prevalencia media del 23,7%.

Un estudio de varios países que utilizó FLI en 14 países europeos demostró que la prevalencia de NAFLD era del 33%.

Los estudios basados en la población europea tienden a utilizar el FLI para detectar NAFLD, dadas las recomendaciones de la guía de EASL para el uso de biomarcadores séricos para búsqueda de casos en NAFLD.

Un metaanálisis reciente que analiza estudios que identifican NAFLD en Asia con el uso de imágenes, biomarcadores séricos o biopsia demostró una prevalencia general del 29,6%.

Si solo se utilizó la ecografía para la identificación de casos, la prevalencia estimada subió al 30,6%.

La tasa de incidencia de NAFLD en este estudio fue de 50,9 casos por 1000 pacientes-año. Del análisis agrupado, el 93,2% de los pacientes eran de Corea del Sur.

Hay pocos datos sobre NAFLD en África y América del Sur. Los estudios de Nigeria y Sudán demuestran una prevalencia de NAFLD de 4,5% y 20%, respectivamente, mientras que otro estudio de Egipto demostró que el 6,6% de los pacientes con NAFLD tenían fibrosis avanzada.

Los estudios poblacionales de América del Sur demuestran una prevalencia de NAFLD de 26,6 % a 36,2%.

Del grupo con NAFLD, los estudios de biopsia demuestran que entre el 11,8% y el 60% tienen fibrosis avanzada. A través de estos pocos estudios con limitaciones en el diseño del estudio, parece que África tiene un menor prevalencia de NAFLD, y América del Sur tiene una prevalencia relativamente más alta de NAFLD en comparación con los países occidentales.

Los pacientes con NAFLD tienen un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el hígado, complicaciones cardiovasculares y neoplasias malignas extrahepáticas, así como de mortalidad. Estos tienen implicaciones significativas en el individuo.

Aunque los pacientes con NAFL no parecen tener un mayor riesgo de mortalidad relacionada con el hígado, los pacientes con NASH tienen un mayor riesgo de mortalidad relacionada con el hígado en comparación con los pacientes con NAFL.

Sin embargo, entre los pacientes con NAFLD, se ha demostrado que la fibrosis hepática es la característica principal asociada con la mortalidad general, el trasplante de hígado y los eventos relacionados con el hígado. Incluso los pacientes con fibrosis en etapa temprana tienen un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y mortalidad relacionada con el hígado, con un aumento exponencial con el aumento de las etapas de fibrosis.

Las tasas de supervivencia sin trasplante a 10 años para los pacientes fueron del  97%, 89% y 42%, con fibrosis F3, fibrosis F4 (Child A5) y fibrosis F4 (Child A6), respectivamente, lo que demuestra un pronóstico que se deteriora exponencialmente con formas más avanzadas de NAFLD que conducen a una cirrosis temprana.

A medida que la cirrosis progresa a enfermedad descompensada, los pacientes desarrollan tasas crecientes de reingresos hospitalarios por complicaciones de la enfermedad, morbilidad y mortalidad. Una vez que estos pacientes desarrollan cirrosis descompensada, no existe otro tratamiento para la enfermedad que no sea un trasplante de hígado.

Desafortunadamente, el creciente número de posibles receptores de trasplantes ha superado el suministro de órganos de donantes y la mortalidad en la lista de espera de trasplantes de hígado ha aumentado.

Los pacientes con NASH en espera de trasplantes tienen menos probabilidades de sobrevivir en la lista de espera en comparación con sus contrapartes con hepatitis C o cirrosis relacionada con el alcohol. Los pacientes con NAFLD también tienen riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC).

Aunque inicialmente se pensó que ocurría solo en pacientes que ya habían desarrollado cirrosis, la evidencia reciente ha demostrado que los pacientes con NASH pueden desarrollar HCC en ausencia de cirrosis hepática, y entre el 13% y el 20% de los pacientes de NAFLD con HCC no tienen cirrosis.

Los pacientes con CHC relacionado con NAFLD también parecen tener peores resultados en el diagnóstico de CHC, con un tiempo de supervivencia aproximadamente 5 meses más corto desde el diagnóstico en comparación con los pacientes con CHC relacionado con hepatitis viral. Esto puede atribuirse al hecho de que los pacientes con CHC relacionado con NAFLD tienden a ser diagnosticados en una etapa tumoral posterior en comparación con otras etiologías de CHC.

Sin recomendaciones de guías para el cribado en pacientes con NASH no cirrótico, la cirrosis y el CHC tienden a detectarse de manera incidental. Junto con el hecho de que la EHNA tiende a ser asintomático y cuando la sintomatología se manifiesta se debe a una cirrosis hepática descompensada, la carga de enfermedad para el individuo es posiblemente mayor debido a la forma tardía y más grave de la enfermedad una vez detectada.

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en pacientes con NAFLD, con una tasa de incidencia de 4,8 por 1000 personas-año. Aunque los pacientes con NAFLD solo tienden a desarrollar peores resultados relacionados con el hígado una vez que se establece la fibrosis, el riesgo de enfermedad cardiovascular ocurre antes en el espectro de la enfermedad.

Se ha demostrado que los pacientes con esteatosis en las imágenes tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares posteriores, independientemente del síndrome metabólico.

Un metanálisis demostró un aumento del 64% en el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales durante 7 años en pacientes con NAFLD.  A pesar de estos estudios basados en la población, aún no está claro si la patología hepática causa el aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, o si se debe a los factores de riesgo compartidos entre el síndrome metabólico y la NAFLD.

Además de la enfermedad cardiovascular, los pacientes con NAFLD han aumentado la dislipidemia aterogénica. Muchos pacientes con NAFLD y dislipidemia no reciben tratamiento con estatinas, presumiblemente debido al temor del médico a la hepatotoxicidad con las estatinas. Esto es a pesar de las recomendaciones y la seguridad documentada para el uso de estatinas en esta población de pacientes. La suspensión de las estatinas puede empeorar el impacto de la enfermedad cardiovascular en estos pacientes.

Los pacientes con diabetes tienen una alta prevalencia de EHGNA, y se consideró una manifestación hepática del síndrome metabólico, con mayor prevalencia en pacientes con hemoglobina A1c elevada. La asociación de NAFLD con complicaciones tanto macrovasculares como microvasculares de la diabetes no es sorprendente. Lo preocupante es que la evidencia reciente apunta a un mayor riesgo de diabetes con NAFLD.

Un gran estudio de cohorte prospectivo de Taiwán demostró que la EHGNA diagnosticado mediante ecografía se asoció significativamente con un riesgo de diabetes 2 veces mayor, después de ajustar por otros factores de confusión.

En una cohorte separada de Corea, los pacientes con puntuaciones de fibrosis de NAFLD intermedias o altas tenían un riesgo incluso mayor que aquellos con puntuaciones de riesgo bajo.

Dada esta relación bidireccional entre NAFLD y diabetes, puede predisponer a los pacientes a desarrollar sinérgicamente una fibrosis más avanzada. Esto es especialmente cierto, dado que la diabetes es el predictor independiente más fuerte de la progresión de NAFLD a etapas avanzadas de la enfermedad.

Después de la mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares, la siguiente causa más común de muerte en pacientes con EHGNA son las neoplasias malignas extrahepáticas. Se ha informado que los pacientes con EHGNA tienen un mayor riesgo de cáncer colorrectal en hombres y cáncer de mama en mujeres.

Los pacientes con EHNA también tienen mayor tasa de adenomas de colon y neoplasias avanzadas en comparación con pacientes con NAFL. No está claro si esto se debe a NASH o comorbilidades asociadas. También se ha realizado un único estudio transversal, con 15 pacientes que relacionan el cáncer gástrico con la NAFLD.

Al considerar todos estos estudios, es importante asegurar el ajuste o la consideración de la obesidad, porque se sabe que la obesidad es un factor de riesgo para los adenomas colorrectales, carcinoma colorrectal, cáncer de mama y varias otras neoplasias malignas.

Los pacientes con NAFLD tienen una menor calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Los estudios realizados con el Short Form 36 y el Cuestionario de enfermedad hepática crónica (CLDQ) demostraron un deterioro, especialmente en el dominio del funcionamiento físico.

En comparación con los pacientes sanos, los pacientes con NAFLD demostraron deterioro en todos los dominios de la puntuación CLDQ.

Los pacientes con peor fibrosis parecen tener una menor CVRS. Los pacientes tuvieron una mejora significativa en su CVRS después de una pérdida de peso del 5% mediante la modificación del estilo de vida, lo que demuestra los beneficios de la modificación del estilo de vida sobre y mejoría histológica superior.

Un estudio de modelado de Markov demostró costos directos anuales de NAFLD de $ 103 mil millones por año en los Estados Unidos, 4 mil millones de Euros en Alemania, mil millones de Euros en el Reino Unido, mil millones de Euros en Francia y 12 mil millones de Euros en Italia, con los costos más altos en pacientes de edad avanzada de 45 años a 65 años. Estos valores excluyen los costos sociales y los costos asociados con comorbilidades.

Dada la creciente incidencia de obesidad en los jóvenes, esto conducirá a una mayor carga económica no solo por los costos directos de la enfermedad, sino también por la posible reducción de la productividad en esta proporción económicamente activa de la población.

Con predicciones de que el 42% de la población será obesa para el año 2030, las tasas de EHGNA aumentarán. Esto es especialmente cierto en Asia, con tasas de obesidad en rápido aumento.

Los estudios de modelado predicen un aumento concomitante en la prevalencia de NAFLD, lo que lleva a una tasa significativamente mayor de complicaciones y carga de enfermedad. Esto predice un aumento del 178% en las muertes relacionadas con el hígado por NAFLD.

Se prevén incrementos similares a nivel internacional. Con múltiples medicamentos en ensayos clínicos en etapa avanzada, las perspectivas de medicamentos efectivos son buenas.  Tener medicamentos eficaces puede modificar la carga de la enfermedad, tanto a través de la terapia directa como de las pautas de detección actualizadas.