Vulnerabilidad cardiovascular | 09 NOV 20

Coronavirus y síndrome cardiometabólico

Se examinan cuatro factores cardiometabólicos: adiposidad anormal, disglucemia, dislipidemia e hipertensión
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Autor/a: Jeffrey I. Mechanick, Robert S. Rosenson, Sean P. Pinney, Donna M. Mancini, Jagat Narula, and Valentin Fuster Fuente: J Am Coll Cardiol. 2020 Oct, 76 (17) 20242035 Coronavirus and Cardiometabolic Syndrome

Resumen

La pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) expone vulnerabilidades cardiovasculares inesperadas y la necesidad de mejorar la salud cardiometabólica. En el contexto de COVID-19 se examinan cuatro factores cardiometabólicos: adiposidad anormal, disglucemia, dislipidemia e hipertensión.

Se proporcionan recomendaciones específicas para el cambio de estilo de vida, a pesar de las restricciones de distanciamiento social, y la farmacoterapia, especialmente para las personas con diabetes.

Las recomendaciones para pacientes hospitalizados enfatizan el uso diligente y exclusivo de insulina para evitar la hiperglucemia ante la hipercitocinemia y la posible lesión de las células de los islotes.

Se recomienda la continuación de las estatinas, pero el inicio de la terapia con estatinas para tratar COVID-19 aún no está respaldado por la evidencia. Se discute el papel central del sistema renina-angiotensina. Las brechas de investigación, conocimiento y práctica se analizan con la intención de motivar una acción rápida.

Se presenta un modelo emergente de síndrome cardiometabólico relacionado con COVID que abarca eventos antes, durante la fase aguda y posteriormente en la fase crónica para guiar las medidas preventivas y mejorar la salud cardiometabólica general para que las pandemias virales futuras confieran menos amenaza.


Aspectos destacados

• COVID-19 expone relaciones epidemiológicas y mecanicistas con vínculos cardiometabólicos (adiposidad anormal, disglucemia, dislipidemia e hipertensión).

• El estilo de vida, el control glucémico y la regulación de la RAS tienen implicaciones importantes para el tratamiento de los pacientes con COVID-19.

• CIRCS se aplica a todas las etapas de la enfermedad COVID-19, incluida la prevención, el tratamiento agudo y los resultados a largo plazo.

• La investigación adicional debe abordar las lagunas en el conocimiento actual y la implementación clínica de las estrategias disponibles para mitigar las consecuencias adversas del síndrome cardiometabólico relacionado con la enfermedad por coronavirus (CIRCS).

Introducción

La enfermedad crónica de base cardiometabólica (CMBCD) es el resultado de factores primarios (genéticos, ambientales, conductuales) y metabólicos (adiposidad anormal, disglucemia, rasgos del síndrome metabólico). Las asociaciones epidemiológicas / mecanicistas de CMBCD con la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) sustentan un síndrome cardiometabólico relacionado con la enfermedad por coronavirus (CIRCS).

La función de los estilos de vida saludables y la farmacoterapia dirigida a los impulsores metabólicos para reducir el riesgo cardiovascular está bien establecida. Sin embargo, las lecciones aprendidas de la pandemia de COVID-19 respaldan los beneficios a corto plazo de estas intervenciones, similares a los beneficios observados en los resultados de la enfermedad cardiovascular aguda (ECV).

Por lo tanto, se debe desarrollar un programa de prevención para pacientes de todas las edades para crear una cultura saludable, reducir los riesgos de enfermedades crónicas y mitigar las agresiones agudas imprevistas, como COVID-19.

Objetivos cardiometabólicos
Adiposidad anormal

La obesidad es un problema mundial importante. Según la Organización Mundial de la Salud, más de 1.900 millones de personas ≥18 años tenían sobrepeso (39%) u obesidad (13%) en 2016, con 40 millones de niños <5 años con sobrepeso / obesidad en 2018. La obesidad se define por el índice de masa corporal (IMC), que a pesar de los ajustes basados ​​en la etnia, sigue siendo inadecuado como estratificador del riesgo cardiovascular.

En consecuencia, la enfermedad crónica basada en la adiposidad se ha desarrollado como un nuevo marco que incorpora la cantidad, distribución y función anormales de la adiposidad, junto con la gravedad de las complicaciones clínicas. No es sorprendente que la adiposidad anormal sea un factor clave, no solo para las complicaciones relacionadas con la obesidad, sino también para la resistencia a la insulina, la inflamación, la diabetes tipo 2 (DM2) y las enfermedades cardiovasculares.

Un mecanismo principal de adiposidad anormal que conduce a la ECV es la acumulación de grasa pericárdica / epicárdica inflamatoria. Este tejido adiposo ectópico secreta más fosfolipasa A2 tipo II con isquemia, lo que lleva a una mayor hidrólisis de fosfolípidos, ácidos grasos libres locales, alteración del impulso nervioso y arritmia; inflamación vascular, aterosclerosis y rigidez arterial; fibrosis / apoptosis de cardiomiocitos e hipertrofia ventricular izquierda; y esclerosis de la válvula aórtica.

Debido a que esta adiposidad patológica es el resultado, en parte, de estilos de vida poco saludables y se detecta mal con la antropometría convencional, muchas personas tienen un mayor riesgo de sufrir una lesión cardíaca.

Los informes iniciales de COVID-19 en Italia y China señalan que las personas > 50 años tienen mayor riesgo de infección y hospitalización, y > 80 años, mayor riesgo de mortalidad.

En junio de 2020 en los Estados Unidos, los mayores de 85 años representaban las cifras de mortalidad más altas, pero había una edad desproporcionadamente más joven asociada con la mortalidad entre las personas con obesidad (652 [de 55 a 64 años] y 605 [ 65 a 74 años], en comparación con solo 109 [≥85 años]).

Una explicación se relaciona con la adiposidad anormal y sus secuelas, basada en experiencias previas con varios virus respiratorios. La tasa de prevalencia de obesidad en EE. UU. de 2017 a 2018 fue del 42,4%, con un 40,0% entre los 20 y los 39 años. Además, el 71,6% de los adultos ≥ 20 años tenían sobrepeso u obesidad entre 2015 y 2016.

En varios estudios, los pacientes con COVID-19 y obesidad tenían más probabilidades de ser ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y tenían tasas de mortalidad más altas que aquellos sin obesidad.

En un estudio de 3.615 pacientes con COVID-19, la hospitalización y los ingresos a la UCI de pacientes con obesidad fueron mayores en los menores de 60 años, en comparación con los de ≥ 60 años. Los posibles mecanismos para esta observación incluyen inmunidad desregulada con altas proporciones leptina / adiponectina y sedentarismo, aumento de la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) en el tejido adiposo epicárdico, enfermedad cardiopulmonar concurrente, y adiposidad lipotóxica.

Este fenómeno no solo se aplica a los estadounidenses que tienen un mayor IMC y riesgo de grasa visceral / ectópica, sino también a los asiáticos que son más propensos a la acumulación de grasa visceral / ectópica y a la disglucemia con elevaciones más leves del IMC.

Un vínculo común son los estilos de vida "occidentales" poco saludables.

En conjunto, la naturaleza cada vez más "enferma" de las poblaciones con mayores factores de riesgo cardiometabólico, particularmente a edades más tempranas y por debajo de los umbrales de detección, amplifica los efectos de cualquier agresión aguda, en particular una que subvierte el sistema inmunológico-cardiopulmonar, como el COVID-19.

Disglucemia

La diabetes se caracteriza por niveles anormalmente altos de glucosa en sangre suficientes para causar daño a los órganos diana. La diabetes es un problema mundial que afecta a aproximadamente 463 millones de personas en todo el mundo en 2019, y se espera que aumente en un 51% a 700 millones para 2045, y alrededor del 90% tiene diabetes tipo 2.

La DM2 se encuentra dentro de un espectro de “enfermedad crónica basada en disglucemia” que consiste en resistencia a la insulina, prediabetes, DM2 y complicaciones vasculares.

Hay mayores tasas de prevalencia de obesidad, hipertensión (HTA) y ECV con diabetes, lo que intensifica los riesgos de CMBCD. Es de destacar que el 50,1% de las personas con diabetes y el 88,4% con prediabetes desconocen su condición, por lo que es necesario encontrar casos de disglucemia en todos los pacientes hospitalizados.

COVID-19 se asocia con peores resultados en pacientes con DM2, pero menos cuando la hiperglucemia está mejor controlada. Específicamente, las tasas de infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo y los marcadores de gravedad de la enfermedad aumentan en pacientes con diabetes.

Los posibles mecanismos incluyen: agravamiento de la resistencia a la insulina e hipercoagulabilidad mediado por citocinas; aumento de la expresión del receptor del SARS-CoV-2 (ACE2) con agentes del sistema renina-angiotensina (RAS); efectos del SARS-CoV-2 sobre la ECA2 pancreática con una reserva de insulina de células β disminuida; inmunosupresión; glicosilación de la proteína de pico viral y ACE2 con aumento de la unión / entrada viral; disminución del aclaramiento viral y aumento de la replicación viral; y comorbilidades. También se han informado resultados adversos con la diabetes con la influenza pandémica A 2009 y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio por coronavirus.

Dislipidemia

De 2015 a 2016, más del 12% de los adultos ≥ 20 años y aproximadamente el 7% de los niños / adolescentes de 6 a 19 años tenían colesterol alto. La terapia con estatinas está indicada como terapia preventiva de ECV para pacientes de alto riesgo. Las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias y reductoras del colesterol que mitigan el riesgo de eventos de ECV.

Múltiples estudios poblacionales prospectivos y ensayos clínicos aleatorizados que involucran a pacientes en riesgo y con ECV aterosclerótica establecida, han atribuido la reducción del riesgo con estatinas tanto a la disminución del colesterol de lipoproteínas de baja densidad como a la disminución de la proteína C reactiva de alta sensibilidad. Las estatinas también disminuyen las respuestas inflamatorias y posiblemente mejoran la supervivencia en un subfenotipo hiperinflamatorio del síndrome de dificultad respiratoria aguda.

La lesión cardíaca asociada a COVID-19 y la mortalidad es mayor en pacientes con mayor edad y ciertas comorbilidades: HTA, diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular aterosclerótica e insuficiencia cardíaca crónica. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con lesión cardíaca se identifican como de muy alto riesgo de eventos de ECV.

Las enfermedades virales provocan una profunda respuesta inflamatoria sistémica que conduce a lesiones tisulares e insuficiencia orgánica. Entre los pacientes con COVID-19, la lesión cardíaca se asocia con recuentos de leucocitos más altos y niveles elevados de procalcitonina y proteína C reactiva. Esta respuesta inmune implica la activación / proliferación de linfocitos / macrófagos, con un aumento de citocinas proinflamatorias: proteína quimioatrayente de monocitos-1; proteína-1α inflamatoria de macrófagos; factor de necrosis tumoral-α; e interleucina-2, -7 y -10.

Aunque muchos pacientes con COVID-19 toman una estatina, el uso de estatinas para controlar específicamente las enfermedades virales sigue sin estar claro. En estudios de cultivo celular con células epiteliales alveolares humanas, la infección por H5N1 (influenza A) indujo la producción de citocinas. Además, la supresión de la biosíntesis de esteroles con simvastatina redujo la replicación viral y la producción de citocinas en un paso de farnesilación. Sin embargo, el tratamiento combinado con simvastatina no mejoró la eficacia del oseltamivir en ratones.

Además, la atorvastatina media las modificaciones epigenéticas de las histonas y la regulación positiva de ACE2 en un modelo de aterosclerosis de conejo. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar representan otro desafío con COVID-19 debido al mayor riesgo de cardiopatía coronaria prematura, variantes del receptor de lipoproteínas de baja densidad que modulan la respuesta inmune al SARS-CoV-2 y mayor lipoproteína (a) y riesgo de aterotrombosis.

Hipertensión

La prevalencia ajustada por edad de la HTA entre los adultos de EE. UU. entre 2015 y 2016 fue del 44,1% según los criterios del American College of Cardiology / American Heart Association de 2017 (en comparación con el 29,0% [JNC7] y el 32,4% [autoinformado]), con altos riesgos atribuibles a la población de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal crónica y demencia, así como una mayor mortalidad por ECV relacionada con la HTA entre 2007 y 2017.

Entre los pacientes con HTA, el 49,5% tenía obesidad, el 63,2% hipercolesterolemia y el 27,2% diabetes. Hay múltiples impulsores de HTN: genéticos; ambiental; conductual y anomalías en los sistemas cardiovascular, nervioso autónomo, renal y endocrino. El elemento central del RAS es el ACE2, un regulador maestro que convierte la angiotensina I y II en angiotensina 1-9 y 1-7, respectivamente (Figura). Según este esquema, la regulación a la baja de ACE2 con la unión de SARS-CoV-2 altera la cardioprotección a través de la vía RAS contrarreguladora.


El ACE2 ocupa un lugar destacado en el RAS, media la cardioprotección y es un receptor del SARS-CoV-2. La pérdida de la función ACE2 con la unión de SARS-CoV-2 puede provocar CIRCS. Las flechas en negrita corresponden a las vías ACE2. En el panel inferior, las flechas rojas corresponden a efectos adversos y las verdes a efectos beneficiosos sobre la cardioprotección. Adaptado de Paz Ocaranza et al. (sesenta y cinco). ACE = enzima convertidora de angiotensina; AD = aspartato descarboxilasa; APA = aminopeptidasa A; APN = aminopeptidasa N; AT1R = receptor de angiotensina II de tipo 1; AT2R = receptor de angiotensina II de tipo II; AT4R = receptor de angiotensina IV; BP = presión arterial; MasR = receptor de Massey del protooncogén; MRGD = miembro D del receptor acoplado a proteína G relacionado con Mas; NEP = neprilisina; NO = óxido nítrico; RAS = sistema renina-angiotensina.

Ampliamente expresado, el ACE2 media la entrada del SARS-CoV-2 en el epitelio. La proteína de pico viral está preparada para la entrada viral por diferentes proteasas del huésped, incluida la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2).

El riesgo de infección por SARS-CoV-2 no parece afectado por los inhibidores del sistema RAS.

Entre los pacientes con COVID-19, la HTA se asoció con frecuentes morbilidades cardiovasculares (24,3%), diabetes (15,2%), enfermedad cardíaca (6,2%) y alto riesgo de mortalidad. En otro estudio, la HTA se asoció con un aumento del riesgo de gravedad y mortalidad por COVID-19 en ∼2,5 veces, principalmente en los pacientes mayores de 60 años.

Intervención cardiometabólica
Adiposidad anormal

Se pueden hacer recomendaciones prudentes basadas en la alta prevalencia de sobrepeso / obesidad y estilo de vida poco saludable en la población general. Los programas formales de medicina del estilo de vida deben implementarse en el contexto del distanciamiento social. Específicamente, con el cierre de la escuela y el programa de almuerzos y el nuevo trabajo o las rutinas para quedarse en casa, los riesgos de desnutrición, aumento de peso y pérdida de condición física en niños / adultos deben contrarrestarse mediante actividades físicas planificadas en el hogar.

El distanciamiento social fomenta una cultura de ordenar y consumir en exceso "alimentos reconfortantes".

Se deben proporcionar instrucciones sencillas para promover un estilo de vida saludable. Los profesionales de la salud (HCP) deben recibir capacitación en medicina del estilo de vida utilizando materiales impresos, herramientas de aprendizaje basadas en la web y experiencias prácticas. A nivel de sistemas, una red de programas de medicina del estilo de vida forja una nueva cultura de vida saludable.

Las "brechas" en la evidencia de la investigación, la difusión del conocimiento y la implementación práctica son amplias con respecto a la obesidad y COVID-19. Las lagunas en la investigación corresponden a preguntas científicas sin respuesta. Se necesitan estudios epidemiológicos para capturar las asociaciones de los riesgos de COVID-19 con la adiposidad y los beneficios a corto plazo del cambio de estilo de vida en la composición corporal.

Deben diseñarse estudios de investigación básica, ensayos clínicos e intervenciones específicas posteriores. Deben desarrollarse tecnologías sencillas que detecten la adiposidad anormal. Las lagunas de conocimiento corresponden a la difusión no uniforme de información a los profesionales sanitarios, los pacientes y los responsables de la formulación de políticas.

La nueva información debe comunicarse bien a los HCP en actividades educativas en vivo y en materiales impresos y basados ​​en la web. Los vacíos de práctica corresponden a fallas en la conversión de información en acción.

Disglucemia

Dado que muchos pacientes con ECV tienen DM2, se fomentan cambios saludables en el estilo de vida en el contexto del distanciamiento social. Los pacientes deben reestructurar sus rutinas debido a posibles interrupciones en el trabajo, el sueño y las comidas. La preparación para la práctica de la diabetes incluye el acceso del paciente a la tecnología de telemedicina. Se desaconseja la prescripción excesiva para evitar el acaparamiento, y se tranquiliza a los pacientes sobre el fácil acceso a los medicamentos y suministros.

Se debe considerar la monitorización continua de la glucosa en pacientes que controlan los niveles varias veces al día, especialmente con diabetes tipo 1 (DT1), para aliviar la carga de mantener los suministros. A pesar de los objetivos de prevención secundaria de ECV, los profesionales sanitarios deben:

1) Evitar los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2i) en pacientes con COVID-19 agudo.

2) Considerar mantener el SGLT2i ambulatorio en pacientes con riesgo de COVID-19, especialmente con ingesta oral pobre o variable, para reducir el riesgo de cetoacidosis diabética (euglucémica e hiperglucémica) y hospitalizaciones evitables no COVID. Es de destacar que la dapagliflozina SGT2i se está evaluando como un tratamiento potencial de COVID-19 para la protección de órganos (NCT04350593 y NCT04393246). Las pérdidas de glucosa en la orina como resultado de SGLT2i crean un estado fisiológico que simula la inanición, con proporciones elevadas de glucagón / insulina, producción y reabsorción de cetonas y riesgo de cetoacidosis a niveles de glucosa inferiores a los anticipados.

Los médicos deben determinar si los pacientes tienen diabetes o toman un "medicamento para el azúcar". Los niveles de glucosa y hemoglobina A1c deben controlarse en todos los pacientes al momento de la presentación. Todos los medicamentos para la diabetes orales y no inyectables de insulina se suspenden en el hospital y solo se usa insulina. Se debe protocolizar la monitorización hospitalaria y la terapéutica.

Debido a que todos los pacientes con COVID-19 e hiperglucemia significativa requerirán insulinización, se debe iniciar un protocolo de corrección de insulina inmediatamente.

Además, se debe iniciar un protocolo de insulina subcutánea en bipedestación según las pautas en función del régimen nutricional y en todos los pacientes con diabetes Tipo 1. Se debe consultar a los endocrinólogos para todos los pacientes con diabetes Tipo 1 o aquellos con hiperglucemia recalcitrante.

En la UCI, la hiperglucemia se maneja con protocolos de insulina dirigidos por guías. Los objetivos glucémicos tanto en la UCI como fuera de la UCI son de 140 a 180 mg / dl, dando prioridad a evitar la hiperglucemia e hipoglucemia graves. A pesar de los efectos adversos de la desnutrición en COVID-19, el apoyo nutricional no debe iniciarse hasta que se controle la hiperglucemia grave, especialmente con el uso simultáneo o planificado de glucocorticoides.

Si la hiperglucemia es recalcitrante con el apoyo nutricional, entonces mantenga (o reduzca significativamente) el apoyo nutricional hasta que se restablezca el control glucémico. Además, para limitar la exposición al HCP, puede ser necesario tratar a los pacientes sin insulina intravenosa y / o con un seguimiento menos frecuente; en este caso, se administró NPH subcutánea cada 6 a 8 h para la insulinización basal, e insulina de acción rápida cada 3 a 6 h para la corrección según el momento en que el personal ya estuviera en la sala. Por último, las necesidades de insulina deben aumentarse de forma preventiva cuando se administran esteroides y reducirse a medida que se reducen gradualmente.

Dislipidemia

Se recomienda la continuación de la terapia con estatinas en pacientes de alto / muy alto riesgo que tienen una mayor susceptibilidad a un evento de ECV con hipercitocinemia.

La seguridad de la terapia continua con estatinas debe considerarse ya que entre el 5% y el 20% de los pacientes que toman una estatina informan eventos musculares adversos, que imitan los síntomas musculares inducidos por virus. Además, las interacciones medicamentosas y la insuficiencia de los órganos tisulares pueden afectar negativamente a la eliminación de las estatinas, aumentando el riesgo de lesión muscular.

Se necesita investigación sobre los efectos antiinflamatorios de las estatinas en pacientes con COVID-19. Antes de considerar un ensayo clínico, este esfuerzo multidimensional requiere: 1) establecer la eficacia de las estatinas en la reducción de la replicación viral y las respuestas inflamatorias en células alveolares humanas y modelos COVID-19 experimentales; y 2) evaluación de respuestas inflamatorias, daño miocárdico y tasas de eventos en pacientes con COVID-19 tratados con o sin terapia con estatinas.

Ciertos lípidos bioactivos inmunomoduladores (ácido araquidónico y otros ácidos grasos insaturados) pueden conferir actividad anti-SARS-CoV-2 y deben investigarse. Los ensayos clínicos en curso están investigando los efectos antiinflamatorios de las estatinas.

Hipertensión arterial

La manipulación de la actividad de la ECA2 en pacientes con COVID-19 disminuye la lesión pulmonar y vascular, la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar y la inflamación sistémica, con remodelado arterial, mejoría de la función ventricular derecha y efectos cardioprotectores. Aunque sigue siendo controvertido, existe un consenso entre las sociedades médicas profesionales para continuar con los antagonistas del RAS en aquellos a los que actualmente se prescriben estos agentes.

Es de destacar que el uso hospitalario de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) / bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) en pacientes con hipertensión y COVID-19 se asoció con una menor gravedad de la enfermedad y niveles de interleucina-6, carga viral máxima y aumento de CD3 y CD8 y recuento de células T en sangre periférica, en comparación con otros fármacos antihipertensivos.

En otro estudio de pacientes hospitalizados, hubo una menor mortalidad con el uso de inhibidores de la ECA / ARB en comparación con aquellos que no recibieron terapia con inhibidores de la ECA / ARB (86).

La espironolactona también se ha propuesto como una terapia alternativa debido a las ventajas teóricas de evitar la retirada de inhibidores de la ECA / ARA (87).

Síndrome cardiometabólico relacionado con la enfermedad por coronavirus (CIRCS) y más allá

El imperativo actual de abordar agresivamente los impulsores metabólicos clave de la ECV en pacientes con COVID-19 está respaldado por evidencia epidemiológica que implica un nexo de riesgos cardiometabólicos con la gravedad de la enfermedad.

Por ejemplo, en una serie de casos de 5.700 pacientes ingresados ​​en 12 hospitales del área metropolitana de Nueva York, las comorbilidades más comunes fueron hipertensión (56,6%), obesidad (41,7%) y diabetes (33,8%) (109). En un metanálisis, la ECV (razón de probabilidades [OR]: 2,93; p <0,001), la diabetes (OR: 2,47; p <0,001) y la hipertensión (OR: 2,29; p <0,001) se identificaron como predictores de COVID- 19 síntomas o ingreso en UCI.

Muchos pacientes y profesionales sanitarios desconocen esta interconexión entre un grupo de impulsores metabólicos, ECV y COVID-19, que representan un marco CIRCS, y los riesgos posteriores, que representan brechas en la investigación, el conocimiento y la práctica que deben abordarse rápidamente.

Las acciones clínicas van desde la atención preventiva antes del CIRCS, hasta la atención aguda durante el CIRCS y la atención crónica después del CIRCS. La anticipación de un CIRCS crónico debería alertar al sistema de salud para evitar otra ola de enfermedades agudas y crónicas.

Los puntos de partida incluyen abordar las brechas de investigación, conocimiento y práctica ahora: planificar e implementar programas de medicina del estilo de vida y cardiometabólicos para personas de todas las edades; mejorar la infraestructura para planes de prevención integrales para reducir la carga de CMBCD antes, durante y después del CIRCS; abordar posibles fenómenos posteriores al CIRCS; y mejorar la preparación para futuras pandemias.

 

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