Antecedentes

Aunque se han evaluado varios agentes terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), todavía no se ha demostrado que ningún agente antivírico sea eficaz.

Métodos

Realizamos un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de remdesivir intravenoso en adultos que fueron hospitalizados con Covid-19 y tenían evidencia de infección del tracto respiratorio inferior. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir remdesivir (dosis de carga de 200 mg el día 1, seguida de 100 mg al día durante un máximo de 9 días adicionales) o placebo durante un máximo de 10 días. El resultado primario fue el tiempo hasta la recuperación, definido por el alta del hospital o la hospitalización solo con fines de control de infecciones.

Resultados

Un total de 1062 pacientes fueron aleatorizados (541 asignados a remdesivir y 521 a placebo). Los que recibieron remdesivir tuvieron una mediana de tiempo de recuperación de 10 días (intervalo de confianza [IC] del 95%, 9 a 11), en comparación con los 15 días (IC del 95%, 13 a 18) entre los que recibieron placebo (índice de tasa de recuperación , 1,29; IC del 95%, 1,12 a 1,49; P <0,001, mediante una prueba de rango logarítmico).

En un análisis que utilizó un modelo de probabilidades proporcionales con una escala ordinal de ocho categorías, se encontró que los pacientes que recibieron remdesivir tenían más probabilidades que los que recibieron placebo de tener una mejoría clínica el día 15 (razón de probabilidades, 1,5; IC del 95% , 1,2 a 1,9, después del ajuste de la gravedad real de la enfermedad).

Las estimaciones de Kaplan-Meier de mortalidad fueron del 6,7% con remdesivir y del 11,9% con placebo el día 15 y del 11,4% con remdesivir y del 15,2% con placebo el día 29 (índice de riesgo, 0,73; IC del 95%, 0,52 a 1,03).

Se informaron eventos adversos graves en 131 de los 532 pacientes que recibieron remdesivir (24,6%) y en 163 de los 516 pacientes que recibieron placebo (31,6%).

Las estimaciones de recuperación acumulada se muestran en la población general (Panel A), en pacientes con una puntuación inicial de 4 en la escala ordinal (que no reciben oxígeno; Panel B), en aquellos con una puntuación inicial de 5 (que reciben oxígeno; Panel C) , en aquellos con una puntuación inicial de 6 (que reciben oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica no invasiva; Panel D), y en aquellos con una puntuación inicial de 7 (que reciben ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea [ECMO]; Panel E).

Discusión

Este ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo identificó una terapia antiviral como beneficiosa en el tratamiento de Covid-19.

Nuestros hallazgos generales fueron consistentes con los hallazgos del informe preliminar: un curso de 10 días de remdesivir fue superior al placebo en el tratamiento de pacientes hospitalizados con Covid-19. Los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación más corto (el punto final primario) que los que recibieron placebo (mediana, 10 días frente a 15 días; índice de tasa de recuperación, 1,29 [IC del 95%, 1,12 a 1,49]) y fue más probable que tenga una mejoría en la puntuación de la escala ordinal el día 15 (criterio de valoración secundario clave; razón de posibilidades, 1,5; IC del 95%, 1,2 a 1,9).

Los puntos finales secundarios adicionales que apoyan estos hallazgos incluyen el tratamiento con remdesivir que resulta en un tiempo más corto para la mejora de una y dos categorías de escala ordinal, un tiempo más corto para el alta o un puntaje de alerta temprana nacional sostenido de 2 o menos, y una duración más corta de la escala inicial. estancia hospitalaria (mediana, 12 días frente a 17 días).

La mortalidad por todas las causas fue del 11,4% con remdesivir y del 15,2% con placebo (índice de riesgo, 0,73; IC del 95%, 0,52 a 1,03).

Nuestros datos también sugieren que el tratamiento con remdesivir puede haber evitado la progresión a una enfermedad respiratoria más grave, como lo demuestra la menor proporción de eventos adversos graves debidos a insuficiencia respiratoria entre los pacientes del grupo de remdesivir, así como una menor incidencia de nuevo uso de oxígeno. entre los pacientes que no estaban recibiendo oxígeno al momento de la inscripción y una menor proporción de pacientes que necesitaban niveles más altos de soporte respiratorio durante el estudio.

El tratamiento con remdesivir se asoció con menos días de uso posterior de oxígeno para los pacientes que recibieron oxígeno en el momento de la inscripción y una duración posterior más corta de la ventilación mecánica o ECMO para aquellos que recibieron estas intervenciones en la inscripción.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que el tratamiento con remdesivir puede no solo reducir la carga de la enfermedad, sino que también puede disminuir el uso de los escasos recursos de atención médica durante esta pandemia.

El beneficio en la recuperación persistió cuando se realizó el ajuste para el uso de glucocorticoides, lo que sugiere que el beneficio de la dexametasona, como se muestra en el ensayo Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) 4, puede ser aditivo al del remdesivir.

El beneficio de remdesivir fue más evidente en pacientes con una puntuación ordinal inicial de 5 (que recibieron oxígeno de bajo flujo). Parte de esta diferencia puede deberse al tamaño de muestra más grande en esta categoría, ya que los intervalos de confianza para las puntuaciones ordinales iniciales de 4 (no recibir oxígeno), 6 (recibir oxígeno de alto flujo) y 7 (recibir ECMO o ventilación mecánica) eran amplios.

Sin embargo, las pruebas de interacción sugieren un mayor beneficio (con respecto a la recuperación y la mortalidad) en categorías de puntuación ordinal más bajas. Esto no debe interpretarse como una conclusión que muestra una falta de eficacia en categorías de puntuación ordinal más altas. No se pudo estimar la mediana del tiempo de recuperación para los pacientes de la categoría 7, lo que sugiere que el tiempo de seguimiento puede haber sido demasiado corto para evaluar ese subgrupo.

Se encontraron numerosos desafíos durante esta prueba. La prueba se implementó durante un período de viajes restringidos y los hospitales restringieron la entrada de personal no esencial. La capacitación, las visitas de iniciación al sitio y las visitas de monitoreo a menudo se realizaron de forma remota. Al personal de investigación a menudo se le asignaban otras tareas clínicas y las enfermedades del personal agotaban los recursos de investigación.

Muchos sitios no tenían suministros adecuados de equipo de protección personal y suministros relacionados con el ensayo, como hisopos. Sin embargo, los equipos de investigación estaban motivados para encontrar soluciones creativas para superar estos desafíos. A lo largo del ensayo, pudimos inscribir a una población diversa, similar a la población que estaba siendo infectada con SARS-CoV-2 durante ese período.

Dados los resultados preliminares sobre el remdesivir, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió una Autorización de uso de emergencia el 1 de mayo de 2020 (modificada el 28 de agosto de 2020), para permitir el uso de remdesivir para el tratamiento en adultos y niños hospitalizados con sospecha o confirmación de laboratorio. COVID-19. Remdesivir también ha recibido aprobación total o condicional en varios otros países desde entonces.

Sin embargo, dada la alta mortalidad a pesar del uso de remdesivir, está claro que el tratamiento con un fármaco antiviral solo probablemente no sea suficiente para todos los pacientes.  Las estrategias actuales evalúan el remdesivir en combinación con modificadores de la respuesta inmune (p. Ej., El inhibidor de la quinasa Janus [JAK] baricitinib en ACTT-2 e interferón beta-1a en ACTT-3). Se necesitan una variedad de enfoques terapéuticos que incluyen nuevos antivirales, modificadores de la respuesta inmune u otras vías intrínsecas, y enfoques combinados para continuar mejorando los resultados en pacientes con Covid-19.