Hallazgos inmunológicos | 08 OCT 20

Cada caso de COVID-19 parece diferente

Publican un primer análisis en profundidad de cómo las células T CD4 + luchan contra el SARS-CoV-2
Autor/a: William K. Bowes Jr Foundation, the Whittaker Foundation, the Wessex Clinical Research Network and the National Institute of Health Research UK Fuente: Cell DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.001 Imbalance of regulatory and cytotoxic SARS-CoV-2-reactive CD4+ T cells inCOVID-19

Instituto de Inmunología de La Jolla

IMAGEN: Esta imagen de microscopio electrónico de barrido muestra el SARS-CoV-2 (objetos redondos azules) emergiendo de la superficie de células cultivadas en el laboratorio. ver más

A medida que los científicos de todo el mundo desarrollan vacunas y terapias COVID-19 que salvan vidas, muchos todavía se preguntan exactamente por qué la enfermedad resulta mortal en algunas personas y leve en otras.

Para resolver este acertijo, los científicos necesitan una comprensión profunda de cómo los muchos tipos de células inmunes del cuerpo responden al SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19.

Un nuevo estudio internacional dirigido por científicos del Instituto La Jolla de Inmunología (LJI), la Universidad de Liverpool y la Universidad de Southampton es el primero en brindar una instantánea detallada de cómo las células T CD4 + del cuerpo responden al virus SARS-CoV-2. . Entre los hallazgos, su trabajo sugiere que al comienzo de la enfermedad, los pacientes hospitalizados con casos graves de COVID-19 desarrollan un nuevo subconjunto de células T que potencialmente puede matar las células B y reducir la producción de anticuerpos.

El estudio, publicado el 6 de octubre de 2020, en Cell, proporciona una base crucial para un análisis más detallado y muestra el poder de una técnica de vanguardia llamada secuenciación de ARN de una sola célula (RNA-seq).

Acercar células individuales

"Este estudio emplea RNA-seq de una sola célula para analizar moléculas de RNA expresadas por células T CD4 + que reconocen específicamente el SARS-CoV-2", dice el profesor asociado de LJI Pandurangan Vijayanand, MD, Ph.D., quien dirigió el estudio con mucho tiempo colaborador Christian H Ottensmeier, MD, Ph.D., FRCP, profesor de la Universidad de Liverpool y profesor adjunto en LJI. "Esto nos permite mostrar, por primera vez, la naturaleza completa de las células que responden a este virus".

"Este es el comienzo", dice Ottensmeier, un científico médico que codirigió el estudio. "Necesitábamos tener una referencia a la que mirar hacia atrás para realizar más estudios, y este trabajo es novedoso, oportuno, detallado, innovador y abierto".

Vijayanand y sus colegas de LJI han sido pioneros en el uso de RNA-seq de una sola célula en inmunología. RNA-seq ofrece a los investigadores una nueva ventana a los patrones de expresión genética que pueden hacer que la respuesta inmune de cada persona a un virus sea diferente. Para el nuevo estudio, los investigadores se centraron en las células T CD4 +, que desempeñan muchas funciones fundamentales en la lucha contra las infecciones.

"Las células T CD4 + juegan un papel central en la orquestación de la respuesta inmunológica", dice el coautor principal del estudio, Benjamin Meckiff, Ph.D., becario postdoctoral en LJI. "Son una población heterogénea de células inmunes que llevan a cabo una amplia gama de funciones, y hemos podido analizar específicamente su respuesta al SARS-CoV-2".

Vijayanand y Ottensmeier habían planeado usar RNA-seq de célula única para analizar las células T CD4 + de pacientes hospitalizados por influenza este año. Cuando golpeó la pandemia, los investigadores solicitaron a principios de marzo la aprobación para usar también muestras de pacientes con COVID-19.

"Recogimos las muestras adecuadas al principio de la pandemia", dice Vijayanand.

Los investigadores estudiaron muestras de 40 pacientes con COVID-19 en dos grupos. El grupo de hospitalizados incluyó a 22 pacientes (nueve de ellos tratados en la UCI). El grupo no hospitalizado tenía 18 pacientes que habían experimentado síntomas de COVID-19 más leves.

Los científicos utilizaron RNA-seq unicelular para analizar los tipos de células T CD4 + que responden al SARS-COV-2 en estos pacientes. Cada tipo de célula T tiene un papel en la lucha contra los virus: algunas (las células T CD4 + "auxiliares") alertan al cuerpo sobre la infección y reclutan otras células inmunes, mientras que otras (células TFH) indican a las células B que produzcan anticuerpos. Finalmente, algunas (Treg) realizan la importante función de inhibir otras células T, evitando que el sistema inmunológico dañe los propios tejidos del cuerpo.

"Hay múltiples tipos de células T que responden a este virus", dice Vijayanand.

Los investigadores advierten que los estudios en humanos son solo correlaciones y no pueden concluir que ciertas poblaciones de células T estén impulsando la gravedad de la enfermedad. Creen que algunos hallazgos merecen una mirada más de cerca.

Por ejemplo, los científicos encontraron que los pacientes hospitalizados tienen niveles más altos de células TFH "citotóxicas", lo que potencialmente podría empeorar una infección. En lugar de hacer su trabajo y ayudar a las células B a producir anticuerpos, las células TFH citotóxicas observadas en este estudio eran muy similares a las células que se han visto matando a las células B en estudios anteriores. Luego, los investigadores examinaron las concentraciones de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 en pacientes. Aquellos con células TFH disfuncionales también tenían menos anticuerpos.

"Las células TFH en pacientes hospitalizados mostraban firmas genéticas que sugieren que son disfuncionales y no están brindando la ayuda a las células B que esperaríamos", dice Meckiff.

Una línea de base para futuras investigaciones

En general, el estudio brinda a la comunidad científica un punto de partida para explorar las respuestas de las células T CD4 + al SARS-CoV-2, y el trabajo establece una línea de base para comparar las respuestas en personas a lo largo del tiempo o con diferentes grados de gravedad de la enfermedad. Para apoyar estos esfuerzos, los investigadores hicieron que sus datos estuvieran disponibles en línea de inmediato, solo dos meses después de que comenzara el proyecto.

"Teníamos que ser rápidos", dice el coautor del estudio, Ciro Ramírez-Suástegui, especialista en bioinformática de LJI. "Tener los datos disponibles para todos es esencial".

"Definitivamente hay más para explorar", agrega el coautor del estudio Vicente Fajardo, un técnico de investigación de LJI que encabezó el análisis bioinformático junto con Ramírez-Suástegui.

De hecho, los datos y el método de investigación podrían ser importantes para algo más que la investigación de enfermedades infecciosas. Ottensmeier explica que una mejor comprensión de cómo responde el cuerpo a los virus también puede orientar la investigación futura sobre inmunoterapias contra el cáncer, que utilizarían el propio sistema inmunológico del cuerpo para atacar y destruir las células cancerosas.

"Con este estudio, recaudamos nuestra colaboración de larga data para un nuevo rompecabezas de la salud humana", dice Ottensmeier. "En el futuro, podemos ampliar esta comprensión de lo que sucede en la sangre en respuesta a nuevos virus para comprender lo que sucede en el tejido cuando nuestro sistema inmunológico se enfrenta al cáncer".

Ottensmeier y Vijayanand están trabajando en un análisis más detallado de los pacientes con COVID-19 y también planean ampliar su colaboración con la comunidad más amplia de la Universidad de Liverpool.

 

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