Es hora de resolver la controversia | 30 SEP 20

Efectos de la melatonina en el metabolismo de la glucosa

La competencia de concentraciones elevadas de melatonina con la ingesta de alimentos en humanos disminuye la tolerancia a la glucosa
Autor/a: Marta Garaulet, Jingyi Qian, Jose C. Florez, et al. Fuente: Trends in Endocrinology & Metabolism https://doi.org/10.1016/j.tem.2019.11.011 Melatonin Effects on Glucose Metabolism: Time To Unlock the Controversy

Aspectos destacados

  • La melatonina se ha investigado principalmente por su papel en el sueño y la regulación circadiana. El reciente descubrimiento de MTNR1B como un nuevo gen de riesgo para la diabetes tipo 2 ha despertado un gran interés en el papel de la melatonina en el control de la glucosa entre los diabetólogos y los investigadores básicos por igual.
     
  • A pesar de la investigación intensiva, existen datos aparentemente contradictorios sobre los efectos de la melatonina y el genotipo MTNR1B en el control de la glucosa, y desacuerdo sobre si la melatonina puede aumentar o disminuir la glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa y el riesgo de diabetes tipo 2.
     
  • La competencia de concentraciones elevadas de melatonina con la ingesta de alimentos en humanos disminuye la tolerancia a la glucosa, mientras que la melatonina alta durante el ayuno puede facilitar la recuperación de las células β.
     
  • Los trabajadores por turnos, los comedores nocturnos y los usuarios de melatonina son susceptibles a los efectos adversos provocados por la competencia de la ingesta de alimentos y los altos niveles de melatonina.

Introducción

La última década ha sido testigo de un resurgimiento del interés en la hormona melatonina, en parte atribuible al descubrimiento de que la variación genética en MTNR1B, el gen del receptor de melatonina, es un factor de riesgo de alteración de la glucosa en ayunas y diabetes tipo 2 (T2D).

A pesar de una intensa investigación, existe una confusión considerable y datos aparentemente contradictorios sobre los efectos metabólicos de la melatonina y la variación de MTNR1B, y un desacuerdo sobre si la melatonina es metabólicamente beneficiosa o perjudicial, un tema crucial para el desarrollo y el tiempo de dosificación de fármacos agonistas / antagonistas de la melatonina.

Proporcionamos un marco conceptual, anclado en la dimensión del 'tiempo', para reconciliar hallazgos paradójicos en la literatura. Proponemos que se debe considerar el tiempo relativo entre las concentraciones elevadas de melatonina y el desafío glucémico para comprender mejor los mecanismos y las oportunidades terapéuticas de la señalización de la melatonina en la salud y la enfermedad glucémica.

La organización del sistema circadiano, la melatonina y el metabolismo de la glucosa

El sistema circadiano evolucionó para generar ritmos de 24 horas en los procesos conductuales y fisiológicos. Esto permite que el organismo se anticipe y se adapte a los cambios rítmicos predecibles en el entorno (por ejemplo, ciclo de luz / oscuridad) provocados por la rotación de la Tierra.

En los mamíferos, los ritmos circadianos endógenos son producidos por un sistema de múltiples osciladores compuesto por el marcapasos circadiano central, ubicado en el núcleo hipotalámico supraquiasmático (SCN), así como por relojes periféricos, prácticamente todos los órganos, tejidos y células. El SCN es regulado principalmente por la luz a través de entradas fóticas directas recibidas de la retina que se transmiten al SCN a través del tracto retinohipotalámico. Funciona para sincronizar relojes periféricos a través de una combinación de salidas neuronales, conductuales, de temperatura corporal y endócrinas.

Una de las salidas endócrinas más conocidas del SCN es la hormona melatonina (N-acetil-5-metoxi triptamina) se sintetiza y se libera a la circulación por la noche. La función fisiológica principal de la melatonina es transmitir información sobre el momento y la duración de la noche al resto del cuerpo. La principal fuente de melatonina circulante es la glándula pineal.

En los mamíferos, la producción de melatonina por la glándula pineal está regulada por una proyección simpática multisináptica del SCN. La melatonina circulante está regulada por dos factores principales: la fase circadiana y la exposición a la luz. En las personas con entrenamiento diurno, los niveles de melatonina comienzan a aumentar unas horas antes de la hora habitual de dormir, permanecen altos durante la noche, disminuyen en las primeras horas después de la hora habitual de despertarse y permanecen muy bajos durante el resto del día.

La exposición a la luz durante la noche provoca una reducción aguda y dependiente de la dosis de melatonina (mientras que la oscuridad durante el día no aumenta la producción de melatonina).

Tanto el ritmo circadiano como los mecanismos de supresión de la luz están mediados por el SCN, que recibe información visual de las células del ganglio de la retina intrínsecamente fotosensibles a través del tracto retinohipotalámico.

Hay un ritmo diurno en la tolerancia a la glucosa en los seres humanos sanos, con una disminución de la tolerancia a la glucosa durante el día de vigilia. Dicho ritmo persiste cuando se elimina la influencia de los ciclos ambientales / conductuales, lo que indica una regulación circadiana.

La melatonina, con su aumento nocturno y su acción inhibidora de tolerancia a la glucosa, puede contribuir a la reducción nocturna de la tolerancia a la glucosa en humanos. Algunas otras vías reguladoras generalmente aceptadas incluyen el sistema nervioso autónomo, hormonas oscilantes (p. Ej., Glucocorticoides y relojes periféricos autónomos de células que pueden influir en la función de los órganos (p. Ej., Sección en sulina de islotes pancreáticos, sensibilidad a la insulina de los adipocitos.


Efectos de la melatonina sobre el metabolismo de la glucosa: importancia del momento y relevancia para la población general, la práctica clínica y la investigación. Figura  (A) Las dos columnas representan situaciones en las que los niveles de melatonina circulante son bajos (izquierda) o altos (derecha). (Izquierda) El núcleo supraquiasmático (SCN) inhibe la producción de melatonina en la glándula pineal durante el día circadiano y la exposición a la luz inhibe producción de melatonina endógena por la glándula pineal. (Derecha) El SCN estimula la glándula pineal para que produzca melatonina durante la noche circadiana, y la administración de melatonina exógena puede generar señales de los receptores durante la noche (como podría ocurrir en los portadores de mutaciones raras con pérdida de función en el MTNR1B), puede limitar la recuperación celular y aumentar crónicamente la DM2. Por lo tanto, es crucial considerar el momento del ciclo fisiológico de la melatonina en relación con el ciclo diario de alimentación / ayuno para comprender el impacto de la melatonina en el metabolismo de la glucosa.


El momento de la administración de melatonina es típicamente varias horas antes de acostarse en estas condiciones [62] y, por lo tanto, las concentraciones elevadas de melatonina afectarían adversamente la tolerancia a la glucosa principalmente en personas que comen por la tarde y por la noche. Además, para las personas que toman melatonina para el tratamiento del DSPS, incluso cenar muchas horas antes de acostarse puede afectar negativamente al control de la glucosa porque el momento más eficaz de administración de melatonina es aproximadamente 5-7 h antes de la hora habitual de acostarse en esta población [63]. dosis de melatonina. En adultos sanos, la administración oral de melatonina (0,05 mg) hace que la concentración plasmática de melatonina alcance un pico cercano a sus niveles fisiológicos nocturnos. Una dosis más utilizada (p. Ej., 5 mg de liberación rápida oral) es suficiente para hacer que los niveles plasmáticos de melatonina se mantengan 10 veces mayores. niveles máximos más altos que los fisiológicos incluso 6 h después de la administración [64], lo que podría resultar en niveles elevados de melatonina a la mañana siguiente. Algunas publicaciones incluso han recomendado dosis mucho mayores de 5 mg para varios tratamientos potenciales [65]. Tales dosis conducirán a melatonina circulante continuamente alta. El rango de concentraciones de melatonina circulante que afectan la tolerancia a la glucosa debe delimitarse cuidadosamente, aunque incluso las concentraciones fisiológicas de melatonina parecen ser suficientes para conducir a una tolerancia deficiente a la glucosa [26]. No obstante, estas recomendaciones pueden cambiar dependiendo de la etnia y pueden ser aplicables a afroamericanos, mexicanos Americanos e individuos de ascendencia europea, pero quizás menos aplicable para los asiáticos, indios y asiáticos (chinos y japoneses) donde se han reportado más efectos para la variante genética [66-68]. Es importante destacar que el efecto es evidente en edades tempranas, y estas recomendaciones deben ser aplicables a niños y adolescentes.

 

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