Implicancias para la salud humana | 20 NOV 20

Disruptores endócrinos

Se describe la evidencia que respalda las asociaciones de EDC previamente identificadas o cada vez más probables con resultados perinatales, del desarrollo neurológico, metabólicos y reproductivos
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Autor/a: L. Kahn, C. Philippat, S. Nakayama, R. Slama y L. Trasande | Imagen: Mario Purisic on Unsplash | Fuente: Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 703–18 Endocrine-disrupting chemicals: implications for human health

Introducción

En 1962, Rachel Carson describió los efectos del diclorodifeniltricloroetano (DDT) en el desarrollo y la reproducción. Menos de una década después, Herbst y sus colegas documentaron un grupo de pacientes en Boston (EE. UU.) con adenocarcinoma vaginal como resultado del uso prenatal del medicamento dietilestilbestrol. Durante este tiempo, dos suposiciones eran comunes: la noción paracelsiana de que " dosis sola facit venenum ", y la creencia de que raramente los químicos sintéticos podían alterar las respuestas hormonales y homeostáticas y, por lo tanto, contribuir a la enfermedad y la disfunción.

En los últimos 50 años, estos dos supuestos han resultado ser imperfectos. Muchos estudios han identificado los efectos de varios químicos exógenos en los procesos y funciones endócrinos, exponiendo la importante necesidad de un cambio en la teoría científica. Estos químicos disruptores endócrinos (EDC, por su sigla en inglés) no son productos farmacéuticos maliciosos ni contaminantes raros.

Un examen realizado por la FDA identificó más de 1.800 sustancias químicas que interrumpen al menos una de tres vías endocrinas (estrógenos, andrógenos y tiroides).

320 de 575 químicos examinados por instrucción de la Comisión Europea mostraron evidencia o evidencia potencial de disrupción endócrina.

Los informes de diversas organizaciones no gubernamentales y agencias gubernamentales describen los graves efectos adversos de los EDC en los procesos endócrinos durante períodos del desarrollo y el largo período de latencia entre la exposición y la enfermedad como resultado de la exposición temprana a sustancias químicas como el DDT, que se ha asociado con la incidencia del cáncer de mama luego de medio siglo después.

Este artículo busca actualizar los hallazgos de 2015 de un panel de expertos comisionado por la Endocrine Society que condujo a la identificación de 15 asociaciones de exposición-resultado con una probabilidad de causalidad e identificar nuevas asociaciones de exposición-resultado de preocupación, especialmente con respecto a los productos químicos como las sustancias perfluoroalquilo y polifluoroalquilo (PFAS) y los éteres de bifenilos polibromados (PBDE) y al incluir varios resultados como la distancia anogenital y el cáncer de próstata.

Los autores se han centrado en productos químicos sintéticos que están actualmente en circulación y no en compuestos remanentes, como DDT, otros pesticidas organoclorados, bifenilos policlorados (PCB) y dioxinas y furanos.

Siempre que sea posible, se enfatizarán los hallazgos relacionados con productos químicos más nuevos que están reemplazando a los productos químicos eliminados o prohibidos. Las secciones posteriores describen evidencia que respalda las asociaciones de EDC previamente identificadas o cada vez más probables con resultados perinatales, del desarrollo neurológico, metabólicos y reproductivos.


Resultados perinatales

El crecimiento fetal, la duración de la gestación y especialmente el bajo peso al nacer y el parto prematuro, son predictores importantes de la salud en la edad adulta. Ahora existe una mayor comprensión de que las exposiciones ambientales (especialmente los EDC) pueden inducir el llamado fenotipo ahorrador, en el que un metabolismo fetal programado de forma conservadora se adapta mal al entorno ex útero, lo que resulta en un aumento temprano de la adiposidad en la infancia y riesgo cardiovascular posterior.

Se ha demostrado que los EDC acortan la gestación, alteran el crecimiento intrauterino e interrumpen la programación metabólica en estudios de laboratorio.

Además, se sabe que las mediciones de la distancia anogenital obtenidas al nacer avanzan hasta la edad adulta y predicen la infertilidad y el recuento reducido de espermatozoides. La asociación entre la exposición prenatal a los EDC y los resultados perinatales no se evaluaron previamente en términos de evidencia probable de causalidad. Este documento identificó tres asociaciones notables: PFAS y peso reducido al nacer, ftalatos y parto prematuro, y ftalatos y distancia anogenital reducida en la descendencia masculina.

> Peso al nacer

Los estudios en humanos han prestado atención sustancial a las asociaciones de exposición prenatal a EDC con el crecimiento fetal y el peso al nacer. Investigaciones previas que identificaron disminuciones en el peso al nacer en relación con las concentraciones prenatales maternas de PFAS han sido corroboradas por un estudio publicado en 2017, que sugirió que los cambios en las concentraciones de glucosa materna actúan como mediadores.

Un metaanálisis de 24 estudios informó un cambio en el peso al nacer de −10,5 g por ng/ml de aumento en la concentración de ácido perfluorooctanoico (PFOA) en la sangre materna o umbilical, con un mayor tamaño del efecto en los estudios que registraron la exposición al final del embarazo (es decir, el segundo o tercer trimestre) en comparación con aquellos que registraron la exposición antes de la concepción o durante predominantemente en el primer trimestre.

El aumento del tamaño del efecto es notable dado el potencial de confusión o causalidad inversa, o ambas, en estudios que se basan en la evaluación de la exposición al final del embarazo. La evidencia de asociaciones de PBDE, fenoles y ftalatos con el peso al nacer no es tan fuerte, incluidos varios estudios no mostraron resultados significativos.

> Parto prematuro

El parto prematuro es una afección multifactorial que a veces puede tener graves consecuencias a largo plazo. Estudiar el parto prematuro plantea muchos desafíos específicos. En particular, los estudios en humanos generalmente no distinguen entre nacimientos prematuros sobre la base de diferentes causas proximales o contextos clínicos, lo que potencialmente reduce la capacidad de discernir los efectos relacionados con los EDC que podrían actuar a lo largo de vías biológicas específicas.

Existe una fuerte evidencia de una relación entre el di-2-etilhexil ftalato (DEHP) y el parto prematuro, con asociaciones observadas en varios estudios de alta calidad, incluidos algunos estudios que se basan en muestras repetidas tomadas durante el embarazo para evaluar las exposiciones.

En el estudio LIFECODES, se demostró que varios ftalatos estaban asociados con marcadores de estrés oxidativo en el embarazo, lo que medió parte de las asociaciones observadas entre los metabolitos de DEHP y el parto prematuro observado en esta población. Los efectos adversos del ftalato de dibutilo (DBP) se informaron en al menos dos estudios que utilizaron biomarcadores de exposición.

Otro estudio observó un aumento en la tasa de nacimientos prematuros en mujeres con alta exposición a DBP por tomar mesalazina durante el embarazo. Otros compuestos de ftalato, como el diisobutilftalato y el dietil ftalato, también se han asociado con un mayor riesgo de parto prematuro, pero en menos estudios de alta calidad.

Los estudios de asociaciones de PFAS y fenoles con parto prematuro fueron inconsistentes, y no hubo suficiente evidencia sobre pesticidas organofosforados, piretroides, PBDE o retardantes de llama organofosforados (OPFR) para sacar conclusiones.

> Distancia anogenital

Muchos estudios han examinado la relación entre los EDC y la distancia anogenital, la distancia entre el ano y los genitales (escroto o pene en niños, clítoris en niñas), que se supone que refleja la androgenicidad del ambiente intrauterino. En los niños, la mayoría de los estudios de ftalatos de alto y bajo peso molecular medidos en orina prenatal  o sangre del cordón umbilical informaron asociaciones con una distancia anogenital más corta (un efecto feminizante).

Además, un estudio mostró una asociación entre una distancia anogenital más larga y la exposición a ftalatos de bajo peso molecular. Otro estudio observó asociaciones entre una distancia anogenital más corta y la exposición al ftalato de mono-2-etilhexilo (MEHP; un metabolito de DEHP) y entre una distancia anogenital más larga y los metabolitos sumados de DBP (bajo peso molecular), y un estudio no encontró asociaciones. En las niñas, la distancia anogenital y el índice anogenital no se asociaron claramente con la exposición en el útero a los EDC.


Desarrollo neurológico

La exposición prenatal a los EDC puede afectar el desarrollo neurológico fetal a través de al menos dos vías hormonales distintas.

  1. Debido a que el feto depende del suministro transplacentario de hormona tiroidea hasta el segundo trimestre, el desequilibrio tiroideo materno puede tener consecuencias permanentes y permanentes en el desarrollo neurológico para los niños, incluido el trastorno por déficit de atención, el trastorno del espectro autista y la disfunción cognitiva y conductual.
     
  2. La interrupción de la función de las hormonas sexuales también puede inducir efectos dimórficos en el desarrollo del cerebro.

Este documento identificó evidencia adicional para apoyar las asociaciones de exposición prenatal a PBDE y pesticidas organofosforados con disminuciones en el coeficiente intelectual (CI); PBDE, BPA, pesticidas organofosforados y piretroides con resultados de comportamiento; y pesticidas organofosforados y pesticidas piretroides con trastorno del espectro autista.

> Exposición prenatal y perinatal y cognición infantil

La evidencia en humanos de los efectos cognitivos de la exposición prenatal y perinatal a los EDC es más fuerte para los pesticidas organofosforados y los PBDE. Aunque un estudio longitudinal de la exposición prenatal a pesticidas organofosforados no encontró una asociación con la cognición infantil, seis estudios mostraron disminuciones en las de CI, y uno de estos estudios también notó cambios parietales y corticales que coinciden con los déficits neuropsicológicos encontrados.

Los pesticidas organofosforados se han reemplazado cada vez más por piretroides, para los cuales un estudio longitudinal informó una asociación adversa entre la exposición prenatal y la cognición infantil, mientras que otro estudio no lo hizo.

Con respecto a los PBDE, a excepción de dos estudios pequeños (n <70), todos los estudios mostraron asociaciones negativas con el CI. Los PBDE se están reemplazando cada vez más por OPFR, que ya han generado preocupaciones, con dos estudios que muestran disminuciones en el CI relación con la exposición prenatal.

> Exposición prenatal y trastorno del espectro autista

Los estudios de exposición prenatal a EDC y resultados clínicos como el trastorno por déficit de atención y el trastorno del espectro autista se han visto limitados en parte por la poca frecuencia de estas afecciones. Para el trastorno del espectro autista, la evidencia más fuerte existe para una relación con pesticidas organofosforados.

Los estudios de California, el estado de Nueva York y Cincinnati (EE. UU.) han informado una asociación entre la exposición a pesticidas organofosforados y un mayor riesgo de trastorno del espectro autista o puntajes aumentados en la Escala de respuesta social, un cuestionario para padres utilizado para evaluar los signos del trastorno del espectro autista.

Tres estudios de piretroides han sugerido un mayor riesgo de trastorno del espectro autista en niños que viven cerca de áreas con un mayor uso de piretroides estimado por los registros de pesticidas. Los estudios de otros EDC no han arrojado mucha claridad con respecto al trastorno del espectro autista.

>  Exposición prenatal y resultados conductuales del niño

Las escalas utilizadas para medir el trastorno por déficit de atención y los resultados conductuales relacionados han mostrado evidencia más consistente de asociación con la exposición prenatal a los EDC que las escalas utilizadas para el trastorno del espectro autista. Se identificaron asociaciones adversas con exposición prenatal a PBDE en varias regiones de los EE. UU.

Estudios holandeses y españoles no identificaron asociaciones, aunque la diferencia en los resultados podría explicarse por la mayor prevalencia de exposición a PBDE en los EE. UU. en comparación con Europa. Un estudio de Corea del Sur informó un aumento en los puntajes de los niños en escalas para el trastorno por déficit de atención en madres que habían estado expuestas a concentraciones más altas de PBDE, y un estudio noruego observó asociaciones divergentes con diferentes PBDEs en la leche materna.

La exposición en el útero a pesticidas organofosforados se ha asociado con puntajes más altos en la Lista de verificación de la conducta infantil en EE. UU., respaldado por evidencia en niños mexicanos, aunque un estudio longitudinal danés no identificó ninguna asociación.

Cohortes de Francia, EE. UU. y Dinamarca informaron que los aumentos en los puntajes del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, los síntomas de internalización (ej., ansiedad, depresión y somatización) y los síntomas de externalización (ej., agresión, hiperactividad y problemas de conducta) estaban relacionados con las concentraciones de piretroides urinarios.

Entre 16 análisis de las relaciones entre la exposición prenatal al BPA y el comportamiento infantil, 13 artículos (que representan siete cohortes diferentes) informaron asociaciones perjudiciales.

Las cohortes que han examinado las asociaciones específicas de sexo con la exposición prenatal al BPA han observado un aumento de los comportamientos de externalización u otros efectos conductuales en los niños, mientras que pocos estudios han reportado efectos en las niñas. En general, la evidencia de asociaciones entre OPFR y problemas de comportamiento es escasa pero consistente, mientras que numerosos estudios de ftalatos y comportamiento han reportado diversos resultados.


Obesidad y metabolismo

Se ha demostrado que los EDC interfieren con los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas, receptores de estrógenos y receptores de hormonas tiroideas, entre otras vías de señalización metabólica, en estudios prospectivos con mediciones de exposición en el útero y en estudios transversales en adultos.

Además, los EDC pueden producir un fenotipo ahorrador mal adaptado, que aumenta el riesgo cardiometabólico en la edad adulta.

Los nuevos datos refuerzan la evidencia previa de un vínculo entre la exposición prenatal al BPA y la obesidad infantil, y sugieren asociaciones de exposición prenatal a PFAS y ftalatos con la adiposidad infantil. La evidencia está aumentando que la exposición al PFAS y los ftalatos en la edad adulta podría estar asociada con diabetes gestacional, intolerancia a la glucosa y obesidad, y que estos químicos, así como los bisfenoles, podrían estar relacionados con la diabetes tipo 2.

> Exposición prenatal y adiposidad infantil

Entre los estudios revisados, la exposición prenatal al PFAS se asoció con aumentos en la adiposidad infantil en cohortes de parto múltiple. Los PFAS de cadena más larga se han reemplazado cada vez más en productos de consumo por PFAS de cadena más corta; un estudio en China, sugiere que los PFAS de cadena corta son obesógenos y, por lo tanto, son un sustituto lamentable.

Un metaanálisis de diez estudios de cohortes encontró un aumento general del 25% en niños con sobrepeso y un aumento de 0,10 unidades en el puntaje Z del IMC por ng/ml de PFOA en sangre materna.

En comparación con los estudios de exposición prenatal a PFAS, los estudios de exposición prenatal a ftalatos y bisfenoles no han demostrado ser asociaciones consistentes con las mediciones de adiposidad infantil. Los vínculos para los ftalatos parecen ser más fuertes en las niñas.

Otros dos estudios identificaron asociaciones entre la exposición prenatal a los ftalatos y el aumento de la adiposidad que no parecen diferir según el sexo. Pocos estudios han examinado los efectos longitudinales de la exposición prenatal a otras sustancias químicas sobre el crecimiento posnatal.

> Exposición en el embarazo y diabetes gestacional

Seis estudios de cohortes y dos estudios de casos y controles han planteado inquietudes convincentes sobre la exposición al PFAS durante el embarazo, incluidos los reemplazos de cadena corta, que contribuyen a la diabetes gestacional y la intolerancia a la glucosa en mujeres embarazadas de varios países.

Cuatro estudios identificaron alteraciones en la tolerancia a la glucosa, cambios en las concentraciones de glucosa o diabetes gestacional asociada con la exposición al ftalato durante el embarazo, pero un estudio de cohorte canadiense bien diseñado no identificó ninguna asociación con la diabetes gestacional.

> Exposición de adultos y aumento de peso en adultos

En los últimos 5 años, la evidencia ha aumentado para sugerir que la exposición a los ftalatos contribuye al aumento de peso en adultos, con la mayoría de los estudios realizados en mujeres. Un estudio examinó las exposiciones durante el embarazo e identificó posibles efectos divergentes de diferentes ftalatos en relación con el aumento de peso posparto.

Dos estudios estadounidenses han identificado una asociación entre el aumento de peso y las concentraciones séricas de PFAS en ambos sexos. El seguimiento del ensayo POUNDS LOST de una dieta con restricción energética proporcionó información mecanicista: los PFAS, en particular el sulfonato de perfluorooctano (PFOS) y el ácido perfluorononanoico, se asociaron con reducciones en la tasa metabólica en reposo.

En las comunidades que rodean una planta química en EE. UU. que estuvieron continuamente expuestas a altas concentraciones de PFAS, no se informó asociación entre la exposición al PFAS y el aumento de peso en adultos.

> Exposición de adultos y diabetes tipo 2

Los estudios ocupacionales de EDC persistentes proporcionaron la primera evidencia humana de diabetogenicidad, cuando los PFAS se identificaron como contribuyentes a la diabetes tipo 2 en una muestra que estuvo expuesta a estos químicos.

Las concentraciones de PFAS total medido en muestras de sangre se han asociado con diabetes en cohortes suecas y estadounidenses. Una intervención dietética pareció modificar el riesgo de diabetes asociado con PFAS en un estudio estadounidense.

Las asociaciones más fuertes con la diabetogenicidad en adultos se relacionan con los bisfenoles y otros productos químicos no persistentes.

Los estudios de casos y controles han asociado el BPA con un mayor riesgo de diabetes. Dos estudios de intervención a pequeña escala (n <25) han identificado los efectos del BPA sobre la glucosa, la insulina y el péptido C, lo que sugiere que las concentraciones que la regulación estadounidense considera seguras alteran la respuesta de la insulina estimulada por glucosa en humanos. Un metanálisis estimó que el riesgo relativo agrupado de diabetes tipo 2 era 1,45 (IC 95% 1,13–1,87) para BPA y 1,48 (IC 95% 0,98–2,25) para ftalatos.

Desde entonces, un estudio de cohorte de casos francés identificó una casi duplicación del riesgo de diabetes tipo 2 en relación con el glucurónido BPA y el glucurónido bisfenol S (BPS), lo que se suma a las preocupaciones de que BPS y otros reemplazos de BPA, que se usan ampliamente en latas de aluminio y recibos de papel térmico, pueden ser sustitutos lamentables.

Dos estudios de casos y controles y dos estudios de cohortes también han identificado la exposición a los ftalatos como un factor de riesgo para la diabetes tipo 2. Los datos han sugerido que los PBDE, algunos pesticidas y herbicidas no persistentes, parabenos y benzofenonas podrían estar asociados con la diabetes tipo 2, pero se necesita más investigación en estas áreas.


Salud reproductiva masculina

El síndrome de disgenesia testicular es la hipótesis predominante que vincula la exposición prenatal a los EDC con los resultados de salud reproductiva masculina a lo largo de la vida.

El síndrome de disgenesia testicular plantea que la exposición prenatal a los EDC interfiere con el desarrollo testicular saludable, incluida la diferenciación y proliferación de las células germinales fetales que dan lugar a las espermatogonias, las células de Sértoli que ayudan en la transformación de esas espermatogonias a esperma funcional y las células de Leydig que producen la testosterona necesaria para el descenso de testículos y la masculinización general.

Además, se está acumulando evidencia de asociaciones de exposición ocupacional a pesticidas persistentes con cáncer de próstata, y de exposición a bisfenoles, PFAS, ftalatos y pesticidas organofosforados con calidad reducida del semen.

> Exposición prenatal y perinatal y malformaciones genitales

Un gran estudio canadiense que midió PBDE en muestras de cabello obtenidas de madres de 3 a 18 meses después del parto informó una asociación positiva con la criptorquidia. La evidencia de asociaciones de exposición prenatal y perinatal a numerosos otros químicos persistentes y no persistentes con hipospadias y criptorquidia fue escasa o inconsistente.

> Cancer testicular

Aunque aún queda mucho por entender sobre los orígenes ambientales del cáncer testicular, una condición que ha aumentado en muchos países desde mediados del siglo XX, no se han publicado nuevos estudios de biomarcadores desde 2015. Los pocos estudios publicados desde 2015 fueron estudios ecológicos o se basaron en registros de uso de pesticidas y examinaron la exposición solo a PFAS y pesticidas.

> Cáncer de próstata

En general, la exposición ocupacional a los pesticidas se asoció consistentemente con el cáncer de próstata en los Estados Unidos. Solo un estudio, de los Países Bajos, informó una relación inversa con el uso ocupacional de pesticidas autoinformado, mientras que otro estudio de Australia no encontró una asociación significativa.

Los resultados de la exposición autoinformada a pesticidas no persistentes fueron menos consistentes y los resultados fueron escasos para otros productos químicos, incluidos ftalatos, BPA, PBDE, hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y PFAS.

> Testosterona

La teoría del síndrome de disgenesia testicular postula que la exposición prenatal a EDC perjudica la proliferación y el desarrollo de las células de Leydig fetales, lo que lleva a una producción reducida de testosterona durante toda la vida.

La mayor parte de la evidencia de estudios transversales de niños y hombres a lo largo del ciclo de vida respalda una asociación negativa de DEHP o su metabolito principal MEHP, o ambos, con testosterona. Los estudios de exposición prenatal fueron menos consistentes.

Aunque dos estudios observaron asociaciones negativas de DEHP o MEHP con testosterona libre al nacer y entre los 8 y 14 años, cuatro estudios no encontraron asociaciones con testosterona en la edad adulta. El estudio longitudinal Raine de Australia informó una asociación positiva entre la exposición prenatal a DEHP, MEHP, el químico sustitutivo diisononil ftalato y monoisononil ftalato (el metabolito principal del diisononil ftalato) con testosterona total a las edades de 20 a 22 años. Sin embargo, los ftalatos se midieron en el suero materno almacenado en este estudio, que es menos confiable que las mediciones en orina.

> Calidad del semen

La mayoría de los estudios sobre la calidad del semen son transversales y no contienen información sobre la exposición en el útero y en la vida temprana, por lo que no pueden proporcionar evidencia que respalde la hipótesis del síndrome de disgenesia testicular. Los resultados de estos estudios siguen siendo relevantes para la cuestión de cómo los EDC afectan la producción de esperma, que ocurre continuamente a partir de la pubertad y afecta la fecundidad masculina.

La mayoría de los estudios que investigan los ftalatos informaron asociaciones negativas con al menos uno, pero a menudo múltiples parámetros de calidad del semen, incluida la concentración de esperma, la motilidad y la morfología, estando implicados ftalatos de bajo y alto peso molecular.

La evidencia también está aumentando para una asociación negativa entre el BPA y la calidad del semen. Un estudio con sede en Boston fue el único que analizó BPS, un reemplazo de BPA ampliamente utilizado que comparte sus propiedades obesogénicas, e informó asociaciones negativas con la concentración de esperma, la motilidad y la morfología, pero solo en hombres con sobrepeso u obesidad.

Tres estudios que examinaron los pesticidas organofosforados y la calidad del semen informaron asociaciones negativas, al igual que cuatro estudios que examinaron PFAS. Los resultados fueron más variables para las benzofenonas, triclosán, parabenos y PBDE, y escasos para los piretroides, carbamatos y OPFR. Muchos de estos estudios reclutaron hombres que eran parte de parejas que buscaban tratamiento de fertilidad, por lo que los resultados podrían no ser generalizables.


Salud reproductiva femenina

Paralelamente a la hipótesis del síndrome de disgenesia testicular que vincula la alteración endócrina prenatal con los resultados adversos en la salud reproductiva masculina, la hipótesis del síndrome de disgenesia ovárica sugiere que la exposición prenatal a EDC podría conducir a condiciones reproductivas fisiopatológicas en mujeres, incluido el síndrome de ovario poliquístico, endometriosis, fibromas uterinos y cáncer.

Pocos estudios han tenido los datos para la exposición prenatal que serían necesarios para probar esta hipótesis; sin embargo, existe evidencia sustancial para implicar la exposición a EDC en estos diagnósticos. En particular, los estudios identificaron un mayor riesgo de síndrome de ovario poliquístico en asociación con la exposición a BPA y PFAS; relación entre ftalatos y endometriosis; y sugirió asociaciones de PFAS con endometriosis y de pesticidas organofosforados y PFAS con cáncer de mama.

Similar a los resultados en salud reproductiva masculina, la mayoría de los estudios epidemiológicos de salud reproductiva femenina son transversales y no se pueden interpretar para respaldar las asociaciones causales, especialmente cuando las participantes tenían condiciones preexistentes.

> Síndrome de ovario poliquístico

Entre varios estudios que examinan las asociaciones entre EDCs y el síndrome de ovario poliquístico, la evidencia es más fuerte para una asociación con PFAS. Tres estudios transversales del síndrome de ovario poliquístico informaron asociaciones positivas con varios PFAS: un estudio en China con ácido perfluorododecanoico, un estudio estadounidense con PFOA y PFOS, y un estudio más pequeño en el Reino Unido con solo PFOS.

También se está acumulando evidencia de un vínculo entre BPA y el síndrome de ovario poliquístico. En general, el conocimiento sobre otros EDC, como los PBDE, los ftalatos, los HAP y el triclosán, y el síndrome de ovario poliquístico está comenzando a surgir, pero todavía no se pueden sacar conclusiones sobre estos productos químicos.

> Endometriosis y fibromas uterinos

Se han hecho adiciones notables a la literatura sobre EDC y endometriosis con respecto al PFAS, pero los resultados son inconsistentes. Un análisis de los datos de 2002-2006 de la NHANES de EE. UU. y el estudio ENDO en 2007-2009 informaron asociaciones positivas con PFOS, PFOA y ácido perfluorononanoico.

Un estudio chino de 2017 sugirió una asociación positiva con perfluorobutano sulfonato y asociaciones negativas con ácido perfluoroheptanoico, ácido perfluorohexano sulfónico (PFHxS) y ácido perfluorononanoico.

Un estudio transversal mostró una asociación positiva entre el DEHP sérico y la endometriosis y otro estudio informó una asociación positiva entre el ftalato de mono-2-etil-5-carboxipentilo urinario (un metabolito de DEHP) y endometriosis. Un tercer estudio de ftalatos y endometriosis no encontró asociaciones, aunque este estudio fue más pequeño y no se ajustó por covariables. Los estudios de EDC y fibromas uterinos se han centrado en ftalatos y fenoles, pero los resultados han sido variados.

> Cáncer de mama, endometrio y ovario

Varios estudios informaron asociaciones positivas para PFAS y pesticidas organofosforados. La evidencia de PFAS incluye resultados de los Child Health and Development Studies (EE. UU.), en los que la exposición prenatal al ácido N-etil-perfluorooctano sulfonamidoacético, un precursor del PFOS, se asoció positivamente con el cáncer de mama en las hijas, mientras que la exposición prenatal para PFOS fue protector.

Otros análisis longitudinales incluyen el estudio francés E3N de mujeres nacidas entre 1925 y 1950, que informó una asociación positiva entre PFOS y cáncer de mama posmenopáusico, y el estudio Danish National Birth Cohort, en el que perfluorooctano sulfonamida en muestras de sangre del primer trimestre se asoció positivamente con el desarrollo postnatal de cáncer de mama materno, mientras que PFHxS fue protector.

En un estudio transversal de mujeres inuit de Groenlandia, el PFOS, PFHxS y la suma de los ácidos perfluoroalquilo se asociaron con mayores probabilidades de cáncer de mama. Finalmente, un estudio ecológico en la región italiana de Véneto informó tasas más altas de mortalidad por cáncer de seno femenino en municipios con agua potable contaminada con PFAS.

Los cuatro estudios que examinaron la exposición a pesticidas organofosforados y el cáncer de mama reportaron un mayor riesgo. Ninguno de estos estudios midió químicos en la sangre o metabolitos en la orina; todos fueron estudios de poblaciones agrícolas que estimaron la exposición a partir de autoinformes o direcciones geocodificadas vinculadas a registros de pesticidas.

La literatura sobre ftalatos y cáncer de mama es escasa con resultados inconsistentes. Los resultados de los estudios de PBDE, fenoles, benzofenonas, parabenos e insecticidas carbamatos y piretroides fueron escasos o no significativos. Entre los pocos artículos publicados sobre EDC y otros cánceres reproductivos femeninos (ej., cáncer de endometrio y ovario), los estudios examinaron pesticidas organofosforados, diazinón y atrazina. Sin embargo, no hubo pruebas suficientes para sacar conclusiones.


Discusión

Este artículo sugiere nuevos efectos adversos para la salud por parte de los EDC de uso frecuente con probabilidad de causalidad y refuerza la evidencia de muchos otros EDC que han sido identificados previamente por un panel de expertos comisionado por la OMS y el PNUMA.

La creciente evidencia de estos contribuyentes ambientales a las enfermedades no transmisibles sugiere que los químicos sintéticos son ignorados o al menos subestimados como un objetivo de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de 2030. Los nuevos emparejamientos exposición-resultado propuestos aquí no han sido sujetos a métodos de revisión sistemática o aplicación del sistema GRADE y otros métodos para evaluar la fuerza de la evidencia.

Al revisar cientos de estudios publicados, los autores han enfatizado los muchos desafíos existentes para desentrañar las complejas relaciones de exposición a los EDC con enfermedades y discapacidades a lo largo de la vida. Algunos de estos desafíos pueden abordarse mediante avances tecnológicos y diseños de estudio novedosos.

En particular, dada la alta variabilidad en las concentraciones de BPA y otras sustancias químicas no persistentes en individuos, es probable que los estudios prenatales que se basan en una muestra biológica puntual durante el embarazo o un período de embarazo dado (ej., al evaluar asociaciones con exposición específica trimestral) probablemente tengan un fuerte sesgo de atenuación y baja potencia.

Los estudios deben tratar de recolectar varias muestras biológicas durante todo el embarazo para reducir el error de medición. Otro problema en los estudios en humanos es la incapacidad de medir fácilmente los químicos en los tejidos objetivo (ej., ovario) y las brechas continuas en el conocimiento sobre la distribución y movilización de químicos durante eventos fisiológicos, como el embarazo y la menopausia.

Muchos de los artículos descritos limitan su examen a una sola clase de exposiciones químicas o sus metabolitos. La composición de las mezclas también varía de un individuo a otro, y el alto costo de las tecnologías analíticas generalmente ha restringido el estudio necesario y simultáneo de los miles de compuestos naturales y sintéticos con efectos endocrinos. También se necesitan tamaños de muestra más grandes para potenciar suficientemente las pruebas de interacción a través de mezclas químicas.

Los estudios de intervención han producido disminuciones rápidas en la exposición a pesticidas organofosforados, bisfenoles, ftalatos, parabenos y triclosanos, pero estos estudios no han examinado los cambios en la enfermedad o los marcadores intermedios. Los diseños aleatorios de intervenciones para aumentar o disminuir la exposición generalmente tienen poca aplicabilidad debido a consideraciones éticas y logísticas.

Un tema a lo largo de los estudios revisados es la aparición de efectos sobre la salud humana debido a los reemplazos de EDC por compuestos que han sido poco probados. Estos efectos en la salud incluyen los efectos del desarrollo neurológico de los piretroides, que están reemplazando a los pesticidas organofosforados, y de los OPFR utilizados como sustitutos de sus contrapartes bromadas; los efectos metabólicos de BPS y otros análogos de BPA, así como el PFAS de cadena corta y los efectos reproductivos de la sustitución de diisononil ftalato por DEHP.

Los pocos estudios de las asociaciones de estas exposiciones con la salud humana, muchos de los cuales han identificado efectos adversos, respaldan la conclusión de que los reguladores deben tratar los productos químicos como clases en lugar de compuestos individuales y fortalecer las pruebas toxicológicas previas a la comercialización.

Siempre se necesitará más investigación para elaborar con mayor precisión los efectos de los EDC y otros productos químicos sintéticos en la salud humana. Como Bradford Hill describió en su conferencia histórica sobre causalidad, las acciones, en este caso, para reducir la exposición a los EDC, requieren la consideración de la evidencia y los riesgos involucrados en la decisión. En muchos casos, se pueden aplicar prácticas de fabricación alternativas para mitigar la exposición a los EDC.

Será necesario sopesar los costos adicionales para la sociedad con los beneficios económicos de la disminución de la enfermedad y la discapacidad, así como con otros efectos sociales (ej., efectos del ecosistema). Los últimos 5 años de investigación sobre EDC han puesto de manifiesto la importancia de lo que implica la salud humana.

Aunque hay acciones que los individuos pueden tomar para reducir su exposición, la forma definitiva de hacer una diferencia a nivel de población es a través de la regulación del Estado.

La regulación puede eliminar las injusticias ambientales cuando se deja que las personas implementen cambios a veces costosos en su vida diaria (ej., comprar alimentos orgánicos).

 

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