Implicancias para la salud humana | 20 NOV 20

Disruptores endócrinos

Se describe la evidencia que respalda las asociaciones de EDC previamente identificadas o cada vez más probables con resultados perinatales, del desarrollo neurológico, metabólicos y reproductivos
Autor/a: L. Kahn, C. Philippat, S. Nakayama, R. Slama y L. Trasande | Imagen: Mario Purisic on Unsplash | Fuente: Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 703–18 Endocrine-disrupting chemicals: implications for human health

Introducción

En 1962, Rachel Carson describió los efectos del diclorodifeniltricloroetano (DDT) en el desarrollo y la reproducción. Menos de una década después, Herbst y sus colegas documentaron un grupo de pacientes en Boston (EE. UU.) con adenocarcinoma vaginal como resultado del uso prenatal del medicamento dietilestilbestrol. Durante este tiempo, dos suposiciones eran comunes: la noción paracelsiana de que " dosis sola facit venenum ", y la creencia de que raramente los químicos sintéticos podían alterar las respuestas hormonales y homeostáticas y, por lo tanto, contribuir a la enfermedad y la disfunción.

En los últimos 50 años, estos dos supuestos han resultado ser imperfectos. Muchos estudios han identificado los efectos de varios químicos exógenos en los procesos y funciones endócrinos, exponiendo la importante necesidad de un cambio en la teoría científica. Estos químicos disruptores endócrinos (EDC, por su sigla en inglés) no son productos farmacéuticos maliciosos ni contaminantes raros.

Un examen realizado por la FDA identificó más de 1.800 sustancias químicas que interrumpen al menos una de tres vías endocrinas (estrógenos, andrógenos y tiroides).

320 de 575 químicos examinados por instrucción de la Comisión Europea mostraron evidencia o evidencia potencial de disrupción endócrina.

Los informes de diversas organizaciones no gubernamentales y agencias gubernamentales describen los graves efectos adversos de los EDC en los procesos endócrinos durante períodos del desarrollo y el largo período de latencia entre la exposición y la enfermedad como resultado de la exposición temprana a sustancias químicas como el DDT, que se ha asociado con la incidencia del cáncer de mama luego de medio siglo después.

Este artículo busca actualizar los hallazgos de 2015 de un panel de expertos comisionado por la Endocrine Society que condujo a la identificación de 15 asociaciones de exposición-resultado con una probabilidad de causalidad e identificar nuevas asociaciones de exposición-resultado de preocupación, especialmente con respecto a los productos químicos como las sustancias perfluoroalquilo y polifluoroalquilo (PFAS) y los éteres de bifenilos polibromados (PBDE) y al incluir varios resultados como la distancia anogenital y el cáncer de próstata.

Los autores se han centrado en productos químicos sintéticos que están actualmente en circulación y no en compuestos remanentes, como DDT, otros pesticidas organoclorados, bifenilos policlorados (PCB) y dioxinas y furanos.

Siempre que sea posible, se enfatizarán los hallazgos relacionados con productos químicos más nuevos que están reemplazando a los productos químicos eliminados o prohibidos. Las secciones posteriores describen evidencia que respalda las asociaciones de EDC previamente identificadas o cada vez más probables con resultados perinatales, del desarrollo neurológico, metabólicos y reproductivos.


Resultados perinatales

El crecimiento fetal, la duración de la gestación y especialmente el bajo peso al nacer y el parto prematuro, son predictores importantes de la salud en la edad adulta. Ahora existe una mayor comprensión de que las exposiciones ambientales (especialmente los EDC) pueden inducir el llamado fenotipo ahorrador, en el que un metabolismo fetal programado de forma conservadora se adapta mal al entorno ex útero, lo que resulta en un aumento temprano de la adiposidad en la infancia y riesgo cardiovascular posterior.

Se ha demostrado que los EDC acortan la gestación, alteran el crecimiento intrauterino e interrumpen la programación metabólica en estudios de laboratorio.

Además, se sabe que las mediciones de la distancia anogenital obtenidas al nacer avanzan hasta la edad adulta y predicen la infertilidad y el recuento reducido de espermatozoides. La asociación entre la exposición prenatal a los EDC y los resultados perinatales no se evaluaron previamente en términos de evidencia probable de causalidad. Este documento identificó tres asociaciones notables: PFAS y peso reducido al nacer, ftalatos y parto prematuro, y ftalatos y distancia anogenital reducida en la descendencia masculina.

> Peso al nacer

Los estudios en humanos han prestado atención sustancial a las asociaciones de exposición prenatal a EDC con el crecimiento fetal y el peso al nacer. Investigaciones previas que identificaron disminuciones en el peso al nacer en relación con las concentraciones prenatales maternas de PFAS han sido corroboradas por un estudio publicado en 2017, que sugirió que los cambios en las concentraciones de glucosa materna actúan como mediadores.

Un metaanálisis de 24 estudios informó un cambio en el peso al nacer de −10,5 g por ng/ml de aumento en la concentración de ácido perfluorooctanoico (PFOA) en la sangre materna o umbilical, con un mayor tamaño del efecto en los estudios que registraron la exposición al final del embarazo (es decir, el segundo o tercer trimestre) en comparación con aquellos que registraron la exposición antes de la concepción o durante predominantemente en el primer trimestre.

El aumento del tamaño del efecto es notable dado el potencial de confusión o causalidad inversa, o ambas, en estudios que se basan en la evaluación de la exposición al final del embarazo. La evidencia de asociaciones de PBDE, fenoles y ftalatos con el peso al nacer no es tan fuerte, incluidos varios estudios no mostraron resultados significativos.

> Parto prematuro

El parto prematuro es una afección multifactorial que a veces puede tener graves consecuencias a largo plazo. Estudiar el parto prematuro plantea muchos desafíos específicos. En particular, los estudios en humanos generalmente no distinguen entre nacimientos prematuros sobre la base de diferentes causas proximales o contextos clínicos, lo que potencialmente reduce la capacidad de discernir los efectos relacionados con los EDC que podrían actuar a lo largo de vías biológicas específicas.

Existe una fuerte evidencia de una relación entre el di-2-etilhexil ftalato (DEHP) y el parto prematuro, con asociaciones observadas en varios estudios de alta calidad, incluidos algunos estudios que se basan en muestras repetidas tomadas durante el embarazo para evaluar las exposiciones.

En el estudio LIFECODES, se demostró que varios ftalatos estaban asociados con marcadores de estrés oxidativo en el embarazo, lo que medió parte de las asociaciones observadas entre los metabolitos de DEHP y el parto prematuro observado en esta población. Los efectos adversos del ftalato de dibutilo (DBP) se informaron en al menos dos estudios que utilizaron biomarcadores de exposición.

Otro estudio observó un aumento en la tasa de nacimientos prematuros en mujeres con alta exposición a DBP por tomar mesalazina durante el embarazo. Otros compuestos de ftalato, como el diisobutilftalato y el dietil ftalato, también se han asociado con un mayor riesgo de parto prematuro, pero en menos estudios de alta calidad.

Los estudios de asociaciones de PFAS y fenoles con parto prematuro fueron inconsistentes, y no hubo suficiente evidencia sobre pesticidas organofosforados, piretroides, PBDE o retardantes de llama organofosforados (OPFR) para sacar conclusiones.

> Distancia anogenital

Muchos estudios han examinado la relación entre los EDC y la distancia anogenital, la distancia entre el ano y los genitales (escroto o pene en niños, clítoris en niñas), que se supone que refleja la androgenicidad del ambiente intrauterino. En los niños, la mayoría de los estudios de ftalatos de alto y bajo peso molecular medidos en orina prenatal  o sangre del cordón umbilical informaron asociaciones con una distancia anogenital más corta (un efecto feminizante).

Además, un estudio mostró una asociación entre una distancia anogenital más larga y la exposición a ftalatos de bajo peso molecular. Otro estudio observó asociaciones entre una distancia anogenital más corta y la exposición al ftalato de mono-2-etilhexilo (MEHP; un metabolito de DEHP) y entre una distancia anogenital más larga y los metabolitos sumados de DBP (bajo peso molecular), y un estudio no encontró asociaciones. En las niñas, la distancia anogenital y el índice anogenital no se asociaron claramente con la exposición en el útero a los EDC.


Desarrollo neurológico

La exposición prenatal a los EDC puede afectar el desarrollo neurológico fetal a través de al menos dos vías hormonales distintas.

  1. Debido a que el feto depende del suministro transplacentario de hormona tiroidea hasta el segundo trimestre, el desequilibrio tiroideo materno puede tener consecuencias permanentes y permanentes en el desarrollo neurológico para los niños, incluido el trastorno por déficit de atención, el trastorno del espectro autista y la disfunción cognitiva y conductual.
     
  2. La interrupción de la función de las hormonas sexuales también puede inducir efectos dimórficos en el desarrollo del cerebro.

Este documento identificó evidencia adicional para apoyar las asociaciones de exposición prenatal a PBDE y pesticidas organofosforados con disminuciones en el coeficiente intelectual (CI); PBDE, BPA, pesticidas organofosforados y piretroides con resultados de comportamiento; y pesticidas organofosforados y pesticidas piretroides con trastorno del espectro autista.

> Exposición prenatal y perinatal y cognición infantil

La evidencia en humanos de los efectos cognitivos de la exposición prenatal y perinatal a los EDC es más fuerte para los pesticidas organofosforados y los PBDE. Aunque un estudio longitudinal de la exposición prenatal a pesticidas organofosforados no encontró una asociación con la cognición infantil, seis estudios mostraron disminuciones en las de CI, y uno de estos estudios también notó cambios parietales y corticales que coinciden con los déficits neuropsicológicos encontrados.

Los pesticidas organofosforados se han reemplazado cada vez más por piretroides, para los cuales un estudio longitudinal informó una asociación adversa entre la exposición prenatal y la cognición infantil, mientras que otro estudio no lo hizo.

Con respecto a los PBDE, a excepción de dos estudios pequeños (n <70), todos los estudios mostraron asociaciones negativas con el CI. Los PBDE se están reemplazando cada vez más por OPFR, que ya han generado preocupaciones, con dos estudios que muestran disminuciones en el CI relación con la exposición prenatal.

> Exposición prenatal y trastorno del espectro autista

Los estudios de exposición prenatal a EDC y resultados clínicos como el trastorno por déficit de atención y el trastorno del espectro autista se han visto limitados en parte por la poca frecuencia de estas afecciones. Para el trastorno del espectro autista, la evidencia más fuerte existe para una relación con pesticidas organofosforados.

Los estudios de California, el estado de Nueva York y Cincinnati (EE. UU.) han informado una asociación entre la exposición a pesticidas organofosforados y un mayor riesgo de trastorno del espectro autista o puntajes aumentados en la Escala de respuesta social, un cuestionario para padres utilizado para evaluar los signos del trastorno del espectro autista.

Tres estudios de piretroides han sugerido un mayor riesgo de trastorno del espectro autista en niños que viven cerca de áreas con un mayor uso de piretroides estimado por los registros de pesticidas. Los estudios de otros EDC no han arrojado mucha claridad con respecto al trastorno del espectro autista.

>  Exposición prenatal y resultados conductuales del niño

Las escalas utilizadas para medir el trastorno por déficit de atención y los resultados conductuales relacionados han mostrado evidencia más consistente de asociación con la exposición prenatal a los EDC que las escalas utilizadas para el trastorno del espectro autista. Se identificaron asociaciones adversas con exposición prenatal a PBDE en varias regiones de los EE. UU.

Estudios holandeses y españoles no identificaron asociaciones, aunque la diferencia en los resultados podría explicarse por la mayor prevalencia de exposición a PBDE en los EE. UU. en comparación con Europa. Un estudio de Corea del Sur informó un aumento en los puntajes de los niños en escalas para el trastorno por déficit de atención en madres que habían estado expuestas a concentraciones más altas de PBDE, y un estudio noruego observó asociaciones divergentes con diferentes PBDEs en la leche materna.

La exposición en el útero a pesticidas organofosforados se ha asociado con puntajes más altos en la Lista de verificación de la conducta infantil en EE. UU., respaldado por evidencia en niños mexicanos, aunque un estudio longitudinal danés no identificó ninguna asociación.

Cohortes de Francia, EE. UU. y Dinamarca informaron que los aumentos en los puntajes del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, los síntomas de internalización (ej., ansiedad, depresión y somatización) y los síntomas de externalización (ej., agresión, hiperactividad y problemas de conducta) estaban relacionados con las concentraciones de piretroides urinarios.

Entre 16 análisis de las relaciones entre la exposición prenatal al BPA y el comportamiento infantil, 13 artículos (que representan siete cohortes diferentes) informaron asociaciones perjudiciales.

Las cohortes que han examinado las asociaciones específicas de sexo con la exposición prenatal al BPA han observado un aumento de los comportamientos de externalización u otros efectos conductuales en los niños, mientras que pocos estudios han reportado efectos en las niñas. En general, la evidencia de asociaciones entre OPFR y problemas de comportamiento es escasa pero consistente, mientras que numerosos estudios de ftalatos y comportamiento han reportado diversos resultados.


Obesidad y metabolismo

Se ha demostrado que los EDC interfieren con los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas, receptores de estrógenos y receptores de hormonas tiroideas, entre otras vías de señalización metabólica, en estudios prospectivos con mediciones de exposición en el útero y en estudios transversales en adultos.

Además, los EDC pueden producir un fenotipo ahorrador mal adaptado, que aumenta el riesgo cardiometabólico en la edad adulta.

Los nuevos datos refuerzan la evidencia previa de un vínculo entre la exposición prenatal al BPA y la obesidad infantil, y sugieren asociaciones de exposición prenatal a PFAS y ftalatos con la adiposidad infantil. La evidencia está aumentando que la exposición al PFAS y los ftalatos en la edad adulta podría estar asociada con diabetes gestacional, intolerancia a la glucosa y obesidad, y que estos químicos, así como los bisfenoles, podrían estar relacionados con la diabetes tipo 2.

> Exposición prenatal y adiposidad infantil

Entre los estudios revisados, la exposición prenatal al PFAS se asoció con aumentos en la adiposidad infantil en cohortes de parto múltiple. Los PFAS de cadena más larga se han reemplazado cada vez más en productos de consumo por PFAS de cadena más corta; un estudio en China, sugiere que los PFAS de cadena corta son obesógenos y, por lo tanto, son un sustituto lamentable.

Un metaanálisis de diez estudios de cohortes encontró un aumento general del 25% en niños con sobrepeso y un aumento de 0,10 unidades en el puntaje Z del IMC por ng/ml de PFOA en sangre materna.

En comparación con los estudios de exposición prenatal a PFAS, los estudios de exposición prenatal a ftalatos y bisfenoles no han demostrado ser asociaciones consistentes con las mediciones de adiposidad infantil. Los vínculos para los ftalatos parecen ser más fuertes en las niñas.

Otros dos estudios identificaron asociaciones entre la exposición prenatal a los ftalatos y el aumento de la adiposidad que no parecen diferir según el sexo. Pocos estudios han examinado los efectos longitudinales de la exposición prenatal a otras sustancias químicas sobre el crecimiento posnatal.

> Exposición en el embarazo y diabetes gestacional

Seis estudios de cohortes y dos estudios de casos y controles han planteado inquietudes convincentes sobre la exposición al PFAS durante el embarazo, incluidos los reemplazos de cadena corta, que contribuyen a la diabetes gestacional y la intolerancia a la glucosa en mujeres embarazadas de varios países.

Cuatro estudios identificaron alteraciones en la tolerancia a la glucosa, cambios en las concentraciones de glucosa o diabetes gestacional asociada con la exposición al ftalato durante el embarazo, pero un estudio de cohorte canadiense bien diseñado no identificó ninguna asociación con la diabetes gestacional.

> Exposición de adultos y aumento de peso en adultos

En los últimos 5 años, la evidencia ha aumentado para sugerir que la exposición a los ftalatos contribuye al aumento de peso en adultos, con la mayoría de los estudios realizados en mujeres. Un estudio examinó las exposiciones durante el embarazo e identificó posibles efectos divergentes de diferentes ftalatos en relación con el aumento de peso posparto.

Dos estudios estadounidenses han identificado una asociación entre el aumento de peso y las concentraciones séricas de PFAS en ambos sexos. El seguimiento del ensayo POUNDS LOST de una dieta con restricción energética proporcionó información mecanicista: los PFAS, en particular el sulfonato de perfluorooctano (PFOS) y el ácido perfluorononanoico, se asociaron con reducciones en la tasa metabólica en reposo.

En las comunidades que rodean una planta química en EE. UU. que estuvieron continuamente expuestas a altas concentraciones de PFAS, no se informó asociación entre la exposición al PFAS y el aumento de peso en adultos.

 

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