Sociedade de Doenças Infecciosas da América | 14 ABR 20

Diretrizes de tratamento para pacientes com infecção por COVID-19

Dada a rapidez da literatura emergente, a IDSA sentiu a necessidade de desenvolver diretrizes atualizadas e baseadas em evidências para apoiar pacientes, médicos e outros profissionais.
Autor/a: Adarsh Bhimraj*, Rebecca L. Morgan**, Amy Hirsch Shumaker, Valery Lavergne**, Lindsey Baden, et al. Fuente: IDSA Infectious Diseases Society of America Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 Infection

Background

Os primeiros casos de doença de coronavírus 2019 (COVID-19) foram relatados em Wuhan, China, no início de dezembro de 2019, agora é conhecido por ser causado por um novo beta-coronavírus , chamado coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS- CoV -2). Em alguns meses, o COVID 19 se tornou uma pandemia devido à sua transmissibilidade, espalhando-se pelos continentes com o número de casos e mortes aumentando diariamente.

Embora a maioria das pessoas infectadas apresente doença leve (80% +), 14% têm doença grave e 5% têm doença crítica, incluindo ventilação invasiva devido à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA)

mortalidade aparece para ser mais comum em pessoas mais velhas e aqueles com comorbidades tais como doença crônica do pulmão, doenças cardiovasculares e diabetes, jovens sem comorbidades também aparecem para estar em risco de doenças críticas, incluindo falência de múltiplos órgãos e morte.

Há um número crescente de estudos publicados rapidamente on-line e em revistas acadêmicas; no entanto, alguns deles podem ter qualidade limitada e são publicados anteriormente sem uma revisão por pares suficiente. É necessária uma avaliação crítica dos estudos existentes para determinar se as evidências existentes são suficientes para apoiar as estratégias de gerenciamento atualmente propostas.

Dada a rápida disseminação global do SARS CoV-2 e a dificuldade de fornecedores de linha de frente sobrecarregados e formuladores de políticas se manterem atualizados com a literatura emergente, a IDSA reconheceu a necessidade de desenvolver um guia rápido para o tratamento com COVID -19. O painel de diretrizes usou um processo metodologicamente rigoroso para avaliar as melhores evidências disponíveis e fornecer recomendações de tratamento.

Também estão sendo desenvolvidas duas diretrizes adicionais sobre testes de diagnóstico e prevenção de infecções. Essas diretrizes serão atualizadas com frequência à medida que a literatura substantiva se tornar disponível e acessível em uma interface da Web e de dispositivos de fácil navegação: http://www.idsociety.org/covid19guidelines.

objetivo dessas recomendações é informar pacientes, médicos e outros profissionais de saúde, fornecendo as evidências disponíveis mais recentes.


Sumário executivo

COVID-19 é uma pandemia com uma incidência crescente de infecções e mortes. Muitas terapias medicamentosas estão sendo usadas ou consideradas para tratamento. Dada a rapidez da literatura emergente, a IDSA sentiu a necessidade de desenvolver diretrizes atualizadas e baseadas em evidências para apoiar pacientes, médicos e outros profissionais de saúde em suas decisões sobre o tratamento e manejo de pacientes com infecção por COVID-19.

As recomendações com comentários relacionados às diretrizes da prática clínica para o tratamento e manejo do COVID-19 estão resumidas abaixo. Uma descrição detalhada dos antecedentes, métodos, resumo das evidências e justificativa de cada recomendação e necessidades de pesquisa pode ser encontrada on-line no texto completo.

Em resumo, de acordo com a metodologia GRADE, as recomendações são rotuladas como "fortes" ou "condicionais". A palavra "recomendar" indica recomendações fortes e "sugerir" indica recomendações condicionais.

Nas situações em que as intervenções promissoras foram consideradas como evidência insuficiente de benefício para apoiar seu uso e com possíveis danos ou custos consideráveis, o painel de especialistas recomendou seu uso no contexto de um ensaio clínico.

Essas recomendações reconhecem a atual "lacuna de conhecimento" e visam evitar recomendações prematuramente favoráveis ??para intervenções potencialmente ineficazes ou prejudiciais.

Recomendação 1. Entre os pacientes que foram admitidos no hospital com COVID-19, a diretriz IDSA recomenda hidroxicloroquina / cloroquina no contexto de um ensaio clínico. (Lacuna de conhecimento).

 

Recomendação 2. Entre os pacientes que foram admitidos no hospital com COVID-19, a diretriz IDSA recomenda hidroxicloroquina / cloroquina mais azitromicina apenas no contexto de um ensaio clínico. (Lacuna de conhecimento).

Resumo da evidência

Dois ensaios clínicos randomizados (ECR) de pacientes com COVID confirmado com pneumonia leve (por exemplo, tomografia computadorizada positiva sem necessidade de oxigênio) ou infecção não grave internada em hospital tratado com hidroxicloroquina (HCQ) relataram mortalidade em 14 dias, progressão clínica ( progressão radiológica na tomografia computadorizada)), melhora clínica, falha da depuração virológica (PCR) e eventos adversos (ambos)

Além disso, identificamos quatro publicações descrevendo três ensaios de tratamento combinado com HCQ e azitromicina (AZ) entre pacientes hospitalizados com COVID-19 relatando resultados de mortalidade, falha na depuração virológica (avaliada com teste de PCR) e eventos adversos (pt isto é, prolongamento significativo do intervalo QT, levando à descontinuação do tratamento).

Benefícios

As melhores evidências atualmente disponíveis não puderam demonstrar ou excluir um efeito benéfico do HCQ na progressão clínica do COVID-19 (conforme inferido por achados radiológicos; RR: 0,61; IC95%: 0,26, 1,43; veja a Figura s2) ou na depuração viral usando testes de PCR, embora uma proporção um pouco maior no grupo HCQ tenha experimentado melhora clínica (RR: 1,47; IC95% 1,02, 2,11).

No entanto, a certeza na evidência foi classificada como muito baixa, principalmente devido ao pequeno tamanho da amostra (dados esparsos), co-intervenções e risco de viés devido a limitações metodológicas. Além disso, os resultados selecionados devem ser considerados indiretos, uma vez que resultados significativos do paciente (por exemplo, mortalidade, taxa de progressão para SDRA e necessidade de ventilação mecânica) não estavam disponíveis.

Estudos que avaliaram a adição de azitromicina ao HCQ forneceram comparações indiretas de falha na depuração virológica com controles históricos. O risco observado de mortalidade entre os pacientes que receberam HCQ + AZ durante a internação foi de 3,4% (6/175 pacientes). No entanto, uma taxa de mortalidade estimada em uma coorte não tratada não foi fornecida no manuscrito.

Comparado à falta de liberação viral em controles históricos (100% de falha virológica), 12 pacientes sintomáticos foram comparados no dia 5 ou 6 de um hospital separado na França. Os pacientes que receberam tratamento com HCQ + AZ apresentaram numericamente menos casos de falha virológica (43% de falha virológica combinada; 29/71 pacientes).

Há uma certeza muito baixa nessa comparação do efeito do tratamento, principalmente devido ao viés de seleção de risco muito alto, tornando as reivindicações de eficácia altamente incertas. Além disso, contar com resultados intermediários , como a liberação viral para determinar resultados importantes para o paciente (incluindo uma redução no desenvolvimento de pneumonia, hospitalização ou internação na UTI ou a necessidade de intubação) adiciona outra camada de imprecisão.

Danificar

Dois estudos descreveram um prolongamento significativo do intervalo QT em 10 dos 95 pacientes tratados, resultando em um aumento no intervalo QT para mais de 500 ms ou na descontinuação do tratamento com HCQ / AZ, ilustrando o alto risco de arritmias clinicamente relevantes . para este tratamento. Além disso, vários relatos de casos de prolongamento do intervalo QT relacionados à hidroxicloroquina também foram publicados.

Em outro estudo prospectivo de coorte em 224 pacientes não-infectados com COVID e com LES que receberam cloroquina ou hidroxicloroquina para cuidados de rotina, efeitos colaterais gastrointestinais ocorreram em 7% dos pacientes [21].

Vários relatos de casos foram publicados, citando o risco de prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes e taquicardia ventricular em pacientes que receberam apenas azitromicina . Em um grande estudo de coorte, os pacientes que fizeram um ciclo de azitromicina por cinco dias tiveram um risco aumentado de morte cardíaca súbita com uma taxa de risco de 2,71 (1,58-4,64) versus 0,85 (0,45-1,60), em comparação com pacientes que não receberam antibióticos ou amoxicilina, respectivamente.

Dado o efeito cumulativo na condução cardíaca observado com hidroxicloroquina e azitromicina, se essa combinação fosse usada no contexto de um ensaio clínico, seria indicado o monitoramento e acompanhamento do ECG, bem como o monitoramento cuidadoso de outros medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT.

depuração renal é responsável por 15-25% da depuração total da hidroxicloroquina; no entanto, nenhum ajuste posológico é recomendado com base na rotulagem da embalagem. A cloroquina e a hidroxicloroquina são metabolizadas pelas isoenzimas 2C8, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 , portanto, inibidores e indutores dessas enzimas podem alterar a farmacocinética desses agentes.

Os fornecedores são incentivados a visitar recursos como o site recém-criado, https://www.covid19-druginteractions.org/, para ajudar na avaliação e gerenciamento de interações medicamentosas com agentes de pesquisa atuais e emergentes do COVID-19.

azitromicina é de baixo risco para interações com citocromo P450; no entanto, eventos adversos medicamentosos adicionais, incluindo efeitos gastrointestinais e prolongamento do intervalo QT, devem ser cuidadosamente considerados, especialmente em ambiente ambulatorial, onde a monitorização freqüente do ECG não é viável.

Outras considerações

O painel concordou que a certeza geral das evidências era muito baixa devido a preocupações com risco de viés, inconsistência, indireto, imprecisão e viés de publicação.

Conclusões e necessidades de pesquisa 

O painel de diretrizes recomenda que o uso de HCQ ou a combinação HCQ + AZ seja usado apenas no contexto de um ensaio clínico.

Esta recomendação não trata do uso de azitromicina para pneumonia bacteriana secundária em pacientes com infecção por COVID-19. Ensaios clínicos randomizados adicionais e registros de resultados prospectivos são necessários para informar a pesquisa para tratamento apenas com HCQ ou em combinação com azitromicina para pacientes com COVID-19.

Recomendação 3. Entre os pacientes que foram internados no hospital com COVID-19, o painel de diretrizes da IDSA recomenda a combinação de lopinavir / ritonavir apenas no contexto de um ensaio clínico. (Lacuna de conhecimento).

Resumo da evidência

Um ECR e dois estudos de caso relatados sobre a terapia combinada lopinavir / ritonavir para pacientes hospitalizados com COVID-19. Cao et al. Eles randomizaram 199 pacientes hospitalizados com COVID-19 grave para receber tratamento com lopinavir / ritonavir, além do tratamento padrão (n = 99) ou tratamento padrão sozinho (n = 100) por 14 dias. O estudo relatou os seguintes resultados: mortalidade, falha na melhora clínica (medida em uma escala de 7 pontos ou alta hospitalar) e eventos adversos que levaram à interrupção do tratamento.

Benefícios

Com base em uma análise modificada de intenção de tratamento, o tratamento com lopinavir / ritonavir falhou em mostrar ou excluir um efeito benéfico na mortalidade (RR 0,67, IC 95% 0,38, 1,17) ou melhora clínica (RR: 0,78, IC 95% 0,63, 2,20).

Danificar

Quase 14% dos receptores de lopinavir / ritonavir não conseguiram concluir o curso completo de administração de 14 dias principalmente devido a eventos adversos gastrointestinais , incluindo anorexia, náusea, desconforto abdominal ou diarréia, além de dois episódios adversos graves de gastrite aguda. Dois destinatários também tiveram erupções autolimitadas.

O risco de lesão hepática, pancreatite, erupções cutâneas graves, prolongamento do intervalo QT e o potencial de múltiplas interações medicamentosas devido à inibição do CYP3A estão bem documentados com essa combinação de medicamentos.

Outras considerações

O painel optou por relatar sua decisão com base no TCE. O painel constatou que a certeza das evidências é muito baixa devido a preocupações com o risco de viés (falta de cegamento) e imprecisão. No ensaio clínico randomizado conduzido por Cao et al., O grupo que recebeu lopinavir / ritonavir e o grupo que não apresentou taxas semelhantes de cárie viral. Esta descoberta sugere que o lopinavir / ritonavir não está tendo um efeito antiviral mensurável, seu mecanismo de ação putativo.

Conclusões e necessidades de pesquisa 

O painel de diretrizes recomenda o uso de lopinavir / ritonavir apenas no contexto de um ensaio clínico . Ensaios clínicos adicionais ou registros de resultados prospectivos são necessários para informar a pesquisa para tratamento com lopinavir / ritonavir e outros inibidores da protease do HIV-1 em pacientes com COVID-19.

Recomendação 4. Entre os pacientes internados no hospital com pneumonia por COVID-19, o painel de diretrizes da IDSA sugere contra o uso de corticosteroides. (Recomendação condicional, muito baixa certeza de evidência).

 

Recomendação 5. Entre os pacientes que foram admitidos no hospital com SDRA para COVID-19, o painel de diretrizes da IDSA recomenda o uso de corticosteroides no contexto de um ensaio clínico. (Lacuna de conhecimento).

Resumo da evidência

Não foram encontrados estudos que examinaram especificamente o papel dos esteróides no tratamento de infecção aguda com COVID-19. Os corticosteróides foram amplamente utilizados na China para impedir o desenvolvimento de SDRA em pacientes com pneumonia por COVID-19. Quatro estudos de coorte retrospectivos examinaram várias intervenções durante o surto de COVID-19 na área de Wuhan.

Estudos mostram variabilidade no benefício do uso de corticosteróides. As limitações do estudo incluem: 1) informações críticas e não relatadas sobre risco basal / pneumonia grave / SDRA; 2) confusão por indicação; 3) análises não ajustadas; 4) tempo da doença não indicada; 5) grande variabilidade nos tratamentos administrados. Devido a essas limitações, um esforço conjunto razoável para determinar o possível efeito do tratamento não foi considerado possível.

 

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