Inflamación, insuficiencia orgánica, mal pronóstico | 20 JUL 20

Insuficiencia hepática aguda sobre crónica

Evidencia que apoya el concepto de insuficiencia hepática aguda sobre crónica y controversias de aquellos que dudan de la existencia del síndrome.
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Autor/a: Vicente Arroyo, Richard Moreau, Rajiv Jalan.  N Engl J Med 2020;382:2137-45
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

La cirrosis hepática descompensada aguda (CHDA) y la insuficiencia hepática aguda sobre crónica (IHAC) son 2 condiciones importantes que se observan en pacientes con enfermedad hepática crónica que se descompensan en forma aguda.

La CHDA se refiere al desarrollo de ascitis, encefalopatía, hemorragia gastrointestinal o cualquier combinación de estos trastornos en pacientes con cirrosis.

La IHAC se refiere a un síndrome asociado con un riesgo de muerte elevado a corto plazo (es decir, muerte antes de los 28 días posteriores a la hospitalización) en pacientes con CHDA.

Tres características principales caracterizan a este síndrome:

  1. Se produce en el contexto de una intensa inflamación sistémica.
     
  2. Con frecuencia se desarrolla en estrecha relación temporal con eventos proinflamatorios precipitantes (por ej., infecciones o hepatitis alcohólica).
     
  3. Se asocian con la falla de uno o varios órganos.

Hay abundante literatura que reconoce a la IHAC como una entidad clínica (por ej., actualmente, 8 ensayos terapéuticos aleatorizados están reclutando pacientes con IHAC), pero algunos dudan de la existencia del síndrome. Por otra parte, las definiciones propuestas para la IHAC difieren entre sí.

Definición de insuficiencia hepática aguda sobre crónica

Aunque las definiciones de IHAC difieren, la mayoría tiene en cuenta el papel de los eventos precipitantes hepáticos y extrahepáticos e incluyen las fallas de órganos extrahepáticos.

La definición europea, propuesta por el Consorcio de la European Association for the Study of the Liver–Chrome Liver Failure (EASL-CLIF), que incluye fallas orgánicas extrahepáticas, se aplica solo a pacientes con CHDA, con o sin descompensación previa, y no excluye los los eventos precipitantes extrahepáticos.

La definición se basa en una investigación prospectiva que involucró a 1.343 pacientes consecutivos, hospitalizados por CHADA. Las fallas orgánicas son identificadas mediante el uso del puntaje Sequential Morgan Failure Assessment modificado ((sistema de puntos del Consorcio EASL-CLIF), que considera la función hepática, renal y cerebral, así como la coagulación, la circulación y la respiración, lo que permite estratificar a los pacientes en subgrupos de diferentes riesgos de muerte.

En el puntaje se incluye la coagulación porque es posible que la coagulación no solo refleje el grado de insuficiencia hepática en pacientes con inflamación sistémica grave o sepsis.

La definición europea incluye a pacientes con un elevado riesgo de muerte hasta los 28 días después del ingreso al hospital (pacientes con insuficiencia renal sola; aquellos con insuficiencia orgánica no renal sola, si está asociada con disfunción renal o cerebral; y, aquellos con ≥2 fallas orgánicas.

Conforme al número de fallas orgánicas en el momento del diagnóstico, los pacientes con CHDA se estratificaron en 4 grados de pronóstico: sin IHAC y con IHAC grados 1, 2 y 3.

En un estudio que involucró a 1.322 pacientes inscritos prospectivamente, el Grupo Chino del Study of Severe Hepatitis B desarrolló una definición para la IHAC por el virus de la hepatitis B. Esta definición es muy similar a la definición europea de IHAC.

Al igual que la definición europea, la definición de IHAC del Consorcio estadounidense para el estudio de la etapa final de la enfermedad hepática se aplica solo a pacientes con CHDA y no excluye los eventos precipitantes extrahepáticos.

Por otra parte, considera a las fallas orgánicas (definidas por shock, grado 3 o 4 de encefalopatía hepática, o necesidad de diálisis o ventilación mecánica) como componentes del síndrome. La definición se basa en una investigación de 507 pacientes con cirrosis e infección en curso.

La definición de IHAC se basó en la presencia de ≥2 fallas orgánicas extrahepáticas. Esta definición ha sido validada en una gran cohorte norteamericana de pacientes con cirrosis, infectados y no infectados.

A diferencia de las otras definiciones, la definición de la Asian Pacific Association for the Study of the Liver no incluye fallas de órganos extrahepáticos. Más bien, la definición se basa en las  opiniones de expertos que consideraron a la IHAC como un daño hepático agudo (por ej., reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis alcohólica aguda), que se manifiesta con ictericia y coagulopatía, y que dentro de las 4 semanas se complica por ascitis clínica, encefalopatía o ambas.

La definición se aplica solo a pacientes sin antecedentes de descompensación y a aquellos con hepatopatía crónica no cirrótica. En consecuencia, los pacientes con descompensación previa y aquellos con CHDA no están incluidos en la definición.

Las injurias extrahepáticas, como la sepsis o la hemorragia gastrointestinal, no se consideran condiciones que precipitan la IHAC,  pero sí como complicaciones de este síndrome. Se consideran fallas orgánicas extrahepáticas a las manifestaciones progresivas de la IHAC o a las complicaciones infecciones, pero no como componentes del síndrome.

Características clínicas

En un estudio europeo que utilizó los criterios europeos e incorporó a pacientes hospitalizados con CHDA, la IHAC  estuvo presente en el 22,6% de los pacientes al ingreso, y en otro 8,3% se desarrolló durante la hospitalización.

La IHAC recién desarrollada se produjo días después de la internación (intervalo máximo, 2 semanas), lo que indica que la IHAC en pacientes con cirrosis ocurre simultáneamente, o enseguida de la descompensación aguda.

La IHAC fue particularmente prevalente en los pacientes con cirrosis alcohólica; el 60% de los pacientes tuvo condiciones hepáticas precipitantes (hepatitis alcohólica), condiciones precipitantes extrahepáticas (con mayor frecuencia infecciones) o ambas. El hecho de que el 40% de los pacientes restantes no tuviera un evento precipitante clínicamente identificable es consistente con la idea de que la IHAC puede ocurrir por razones aún desconocidas.

En los pacientes con IHAC, las tasas de mortalidad libre de trasplante a los 28 días y 90 días fueron 32,8% y 51,2%, respectivamente, y en los pacientes sin IHAC, las tasas fueron 1,8% y 9,8%, respectivamente. La prevalencia de IHAC y la tasa de mortalidad asociada también fueron elevadas en estudios a gran escala realizados fuera de Europa pero utilizando criterios europeos.

Se ha descubierto que en pocos días el trastorno puede tener un curso variable resolución, mejoría o empeoramiento o sigue una evolución constante. En consecuencia, el pronóstico para los pacientes con cada grado de IHAC fue menos preciso cuando se estimó a los 3 a 7 días del momento del diagnóstico que cuando se estimó más tarde.

En un estudio norteamericano que utilizó la definición norteamericana de IHAC en pacientes hospitalizados no selectivamente por CHAD, la prevalencia de IHAC fue 10%, y la tasa de mortalidad a los 30 días, 41% (vs. 7% de mortalidad en ausencia del síndrome). Por lo tanto, la prevalencia difiere según la definición utilizada.

En Asia, un factor precipitante común de IHAC es un brote de infección por el virus de la hepatitis B. En un estudio que usó los criterios de IHAC de Asia Pacífico, el 76% de los pacientes con cirrosis e IHAC relacionada con el virus de la hepatitis B tuvieron complicaciones, incluyendo infección bacteriana o fúngica (32% de los pacientes), síndrome hepatorrenal (15%) y hemorragia gastrointestinal (9%). Las tasas de mortalidad en pacientes libres de trasplante a los 28 y 90 días fueron 27,8% y 40,0%, respectivamente.

Un estudio de la Veterans Health Administration que involucró a una gran serie de pacientes con cirrosis compensada investigó la IHAC de reciente desarrollo y comparó las definiciones de Asia Pacífico y Europa.

La tasa de incidencia de la IHAC fue 5,7 casos/1.000 personas-año según los Criterios de Asia Pacífico y 20,1/1.000 años-persona con los criterios europeos. Las tasas de mortalidad a los 28 y 90 días de la IHAC fueron 41,9% y 56,1%, respectivamente, con los criterios de Asia Pacífico y 37,6% y 50,4%, respectivamente, con la definición europea.

Fisiopatología

En gran parte, la fisiopatología de la IHAC es aún desconocida pero se cree que interviene la inflamación sistémica.

Los pacientes con IHAC tienen intensa inflamación sistémica y estrés oxidativo, a diferencia de los pacientes que tienen descompensación aguda pero sin insuficiencia orgánica.

Estudios de IHAC han demostrado que la inflamación sistémica se correlaciona directamente con la gravedad del síndrome; cuanto mayor es la intensidad de la inflamación sistémica, mayor es el número de fallos orgánicos y más elevada la mortalidad a corto plazo.

Las infecciones bacterianas y la hepatitis alcohólica aguda son dos precipitantes de la inflamación sistémica que con frecuencia se asocian con la IHAC. Los mecanismos por los cuales la hemorragia gastrointestinal puede precipitar la IHAC son menos claros. Sin embargo, la hemorragia severa puede causar hepatitis isquémica, la cual produce necrosis celular y liberación de estímulos inflamatorios.

Por otra parte, la hemorragia gastrointestinal confiere una predisposición al desarrollo de infecciones bacterianas. En el 40% de los pacientes con cirrosis, que tienen inflamación sistémica e IHAC sin ninguna condición precipitante identificable, puede ocurrir la translocación de subproductos bacterianos desde la luz intestinal hacia la circulación sistémica.

Principios terapéuticos

El puntaje del Model for End-Stage Liver Disease (Modelo para la Enfermedad Hepática en Etapa Terminal) con la adición del nivel de sodio sérico (MELD-Na), además de los puntajes basados en el número de órganos en fallo, brinda un pronóstico preciso para pacientes individuales con IHAC. El principio terapéutico principal es diagnosticar y tratar el evento precipitante y luego proporcionar terapia de apoyo.

El apoyo del órgano debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos, con la atención supervisada por hepatólogos expertos, lo cque puede beneficiar a los pacientes con falla potencialmente mortal de 1 o varios órganos, que no responden a la terapia estándar.

Muchas recomendaciones terapéuticas están basadas en la práctica clínica o en estudios que involucran a pacientes críticamente enfermos sin cirrosis. En el futuro, se pueden validar diferentes terapias, dependiendo del evento precipitante (hepático o extrahepático.

Tratamiento del evento precipitante

> Infección bacteriana o fúngica

La prevalencia de infecciones, ya sea nprecipitantes o complicaciones del síndrome, es casi del 50% en pacientes con IHAC  y del 70% en los pacientes con  ≥3 fallas orgánicas. Los microbios causales más frecuentes son las bacterias, pero también puede haber infección fúngica.

El tratamiento de las infecciones debe iniciarse tan pronto como sea posible. La elección de la terapia antimicrobiana. se basa en el organismo aislado (si lo hay), el sitio de infección sospechoso, el sitio de adquisición y los patrones locales de sensibilidad a los antimicrobianos.

> Hemorragia varicosa aguda

El tratamiento médico estándar incluye la combinación de un vasoconstrictor seguro (terlipresina, somatostatina o, análogos, como la octreotida o la vapreotida, administrados desde el momento de la admisión y mantenidos durante 2 a 5 días) y terapia endoscópica (preferentemente ligadura endoscópica de las varices, realizada durante la endoscopia diagnóstica, menos de 12 horas posteriores a la admisión), junto con la profilaxis antibiótica a corto plazo, con ceftriaxona. El único vasoconstrictor actualmente disponible en EE. UU. es la octreotida.

> Hepatitis alcohólica

La terapia con prednisolona está indicada para pacientes con hepatitis alcohólica severa. El puntaje de Lille se utiliza para la identificación temprana de los pacientes que no responden al tratamiento. El puntaje se calcula en función de la edad, la bilirrubina y los valores de albúmina, tiempo de protrombina, función renal basal y cambio en los niveles de bilirrubina entre los días 0 y 7 de la terapia con prednisolona.

El puntaje varía de 0 a 1. Un puntaje ≥0,45 en el séptimo día de tratamiento indica que no hay mejoría en la respuesta a la prednisolona y que la probabilidad de supervivencia a corto plazo es baja, en comparación con los pacientes que responden; el tratamiento debe ser discontinuado.

Un puntaje <0,45 indica una respuesta positiva al tratamiento, que debería continuarse 28 días. La respuesta a la prednisolona se correlaciona negativamente con el número de fallas orgánicas al inicio.

> Reactivación del virus de la hepatitis B

En todos los pacientes con hepatitis por infección por el virus B en la presentación debe iniciarse inmediatamente la administración de análogos de nucleósidos o nucleótidos, mientras se espera la confirmación de la infección, basada en el nivel de ADN viral. Se deben usar medicamentos antivirales potenciales como el tenofovir, el tenofovir, la alafenamida o el entecavir.

Terapia de apoyo

> Apoyo cardiovascular

En países occidentales, la lesión aguda de órgano más común es la del riñón.

El manejo de la IHAC en pacientes con lesión renal aguda incluye la abstinencia de diuréticos y la expansión de volumen (con albúmina intravenosa), así como análisis de orina para determinar si la lesión renal es la necrosis tubular aguda o el síndrome hepatorrenal tipo 1.

Si no hay respuesta a la expansión de volumen, se debe iniciar tratamiento con un vasoconstrictor (terlipresina o noradrenalina), particularmente si los análisis de orina apuntan a un síndrome hepatorrenal tipo 1. La probabilidad de una respuesta renal a la terapia vasoconstrictora está inversamente relacionada con el número de órganos en fallo al inicio del estudio. Para el tratamiento del shock persistente, el agente vasopresor de primera línea es la noradrenalina.

> Tratamiento de la encefalopatía

Si no se puede proteger la vía aérea es necesaria la intubación.

El tratamiento inicial es con lactulosa, teniendo la precaución de no provocar una diarrea profusa. Un complemento útil de la lactulosa oral la administración de enemas para limpiar el intestino. Cuando la encefalopatía hepática grave es refractaria a la lactulosa se puede usa la diálisis de albúmina.

> Apoyo hepático extracorpóreo

Dos grandes ensayos aleatorizados mostraron que la diálisis de albúmina, comparada con el tratamiento médico estándar no mejoró la supervivencia a corto plazo de pacientes con IHAC. Más recientemente, se comprobó que el dispositivo de asistencia hepática extracorpórea que incorpora hepatocitos no fue más efectivo que la atención estándar.

En la actualidad se están haciendo ensayos aleatorizados para evaluar el intercambio de plasma (por ej., APACHE) y las  estrategias dirigidas al intercambio de albúmina y la eliminación de endotoxinas (prueba DIALIVE) en pacientes con IHAC.

> Trasplante de hígado

La tasa de supervivencia a 1 año después del trasplante de hígado en pacientes con IHAC y 1 o 2 fallos de órganos no difiere significativamente de la tasa en pacientes sin IHAC.

Para los pacientes con ≥3 órganos en fallo, la tasa de supervivencia a 1 año después del trasplante puede alcanzar el 80%, en comparación con una tasa de supervivencia <20% en los pacientes no sometidos a un trasplante. Estos datos proporcionan pruebas convincentes a favor del trasplante para pacientes con IHAC.

Conclusiones

  • La IHAC es un síndrome que afecta a pacientes con enfermedad hepática crónica y se caracteriza por una intensa inflamación sistémica, insuficiencia orgánica y mal pronóstico; a menudo se desarrolla en estrecha asociación con eventos precipitantes.
     
  • Aún no está claro si el fallo de un órgano extrahepático es un componente del síndrome o una consecuencia de su progresión.
     
  • También continúa en debate el papel potencial de las infecciones bacterianas como condiciones precipitantes.
     
  • La insuficiencia hepática aguda sobre crónica es un gran desafío para los médicos y un estímulo para la investigación en el campo de la cirrosis.
 

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