Mecanismos y presentaciones | 07 JUL 20

Neuropatogénesis y manifestaciones neurológicas de los coronavirus

La detección temprana de déficits neurológicos puede conducir a mejores resultados clínicos y mejores algoritmos de tratamiento
Autor/a: Adeel S. Zubair, Lindsay S. McAlpine y Tova Gardin Fuente: JAMA Neurol. May 29, 2020 Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019

Introducción

El SARS-CoV-2 causa un síndrome clínico, enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), y sus manifestaciones pulmonares han sido bien descritas. Hay una creciente evidencia de complicaciones neurológicas y enfermedades en pacientes con COVID-19.  

Dos coronavirus humanos (CoV) similares, el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) y el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1), también se han asociado con enfermedades neurológicas en casos raros.

Esto plantea la pregunta de si el SARS-CoV-2 es neurotrópico y si contribuye a complicaciones neurológicas postinfecciosas. Algunos informes de casos han descrito complicaciones neurológicas en pacientes con COVID-19. Sin embargo, aún se desconoce en qué medida el SARS-CoV-2 daña el sistema nervioso central (SNC) o si los síntomas neurológicos son atribuibles a mecanismos secundarios.


Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Las referencias para esta revisión se identificaron mediante búsquedas en PubMed de abril a mayo de 2020 para artículos publicados entre 1969 y abril de 2020, así como referencias de artículos relevantes. Se utilizaron los términos de búsqueda COVID-19, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-OC43, neurotropismo, neuroinvasión y coronavirus. No hubo restricciones de idioma. La lista final de artículos incluidos se generó en función de la relevancia de los temas tratados en esta revisión.


Coronavirus neurotrópicos

Los coronavirus (CoV) son virus de ARN de sentido positivo, grandes y envueltos, divididos en 3 géneros: alfacoronavirus, betacoronavirus y gammacoronavirus. Estos virus infectan a los humanos y a numerosas especies animales, generalmente causando enfermedades del tracto respiratorio superior o inferior, gastrointestinal, neurológica o hepática.

Actualmente, hay 7 CoV que pueden infectar a los humanos, incluido el coronavirus humano (HCoV). Los betacoronavirus SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 y MERS-CoV están asociados con enfermedades graves en humanos. Aunque el HCoV se asocia típicamente con la enfermedad del tracto respiratorio, se ha demostrado que el HCoV infecta neuronas: HCoV-229E, HCoV-OC43 y SARS-CoV-1.

> HCoV-OC43

El potencial neuroinvasivo de HCoV-OC43 ha sido particularmente bien estudiado. Los oligodendrocitos, los astrocitos, la microglía y las neuronas son susceptibles a la infección aguda con HCoV-OC43, y todos, excepto la microglia, son compatibles con la infección persistente.

En los modelos murinos, HCoV-OC43 puede invadir el SNC por vía intranasal, seguido de una rápida diseminación por todo el SNC. El daño neuronal parece ser causado por lesiones directas, mediadas por virus y no inmunomediadas. El daño del SNC provoca una variedad de trastornos neurológicos en ratones, incluida la encefalitis y la parálisis flácida transitoria.

En humanos, el historial de infección con HCoV-OC43 se asocia con esclerosis múltiple (EM), según la presencia de ARN viral en el tejido cerebral de autopsia de donantes que murieron con EM. En un estudio, también se detectó ARN de HCoV-OC43 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en 10 de 20 pacientes vivos con EM.

Aunque se desconoce el mecanismo de desmielinización potencial durante la infección por HCoV-OC43, esto puede deberse a una respuesta inmune adaptativa contra los antígenos de HCoV-OC43 que reaccionan de forma cruzada con los antígenos de mielina.

De hecho, se ha demostrado que los clones de células T periféricas en pacientes con EM reaccionan de forma cruzada a los antígenos de HCoV-OC43 y mielina. Además de la enfermedad desmielinizante, también ha habido informes de casos pediátricos de niños con inmunosupresión severa que desarrollan encefalitis asociada con la infección por HCoV-OC43, con biopsias cerebrales que tienen resultados positivos para el ARN de HCoV-OC43 en la secuenciación genómica.

> SARS-CoV-1

Durante la pandemia de SARS de 2002-2003, se informaron complicaciones neurológicas en un subconjunto de pacientes. Un grupo de Taiwán informó 3 casos de síndrome de Guillain-Barré con variantes axonales y 5 casos de accidente cerebrovascular isquémico. Un informe describió a un paciente con SARS que presentaba una convulsión con un resultado positivo de PCR de LCR para SARS-CoV-1, aunque era posible la contaminación de la muestra.

Además, el SARS-CoV-1 se ha detectado de manera confiable en muestras de tejido cerebral de autopsias con SARS, específicamente en el citoplasma de las neuronas en la corteza y el hipotálamo, a veces asociado con edema neuronal y degeneración nuclear. El examen del tejido de la autopsia de un paciente con encefalitis reveló necrosis neuronal, hiperplasia de células gliales e infiltración de monocitos y células T.

Además, los viriones se visualizaron en las neuronas en microscopía electrónica, y el ARN del SARS-CoV-1 se aisló de la muestra. En modelos murinos, el SARS-CoV-1 ingresa al SNC a través del bulbo olfatorio y exhibe una rápida diseminación transináptica. La infección causa daño neuronal significativo y muerte sin infiltración inflamatoria significativa.

> MERS-CoV

El síndrome respiratorio del Medio Oriente CoV (MERS-CoV) surgió por primera vez en 2012, y desde entonces, se han reportado aproximadamente 2494 casos, con una tasa de mortalidad de 34,4%.

A diferencia del SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2, MERS-CoV se une al receptor de dipeptidil peptidasa 4 en las células para entrar. La dipeptidil peptidasa 4 se expresa ampliamente en todo el cuerpo en epitelios, endotelios vasculares y el cerebro. Ha habido varios informes de casos clínicos que sugieren que MERS-CoV puede conducir a complicaciones neurológicas en humanos.

En un estudio de 70 pacientes, 6 (9%) desarrollaron convulsiones, 9 (13%) informaron dolor de cabeza y 18 (26%) experimentaron confusión. Una serie de casos destacó 3 casos graves de enfermedad neurológica en MERS-CoV, incluida la sospecha de encefalomielitis diseminada aguda, encefalitis e infartos isquémicos generalizados.

Otra serie de casos destacó la enfermedad neuromuscular en MERS-CoV, incluidos 3 casos de síndrome de Guillain-Barré y un caso de encefalitis de Bickerstaff. Sin embargo, este virus nunca se ha detectado en el SNC de los humanos.

> SARS-CoV-2

El virus SARS-CoV-2 comparte una homología de secuencia cercana con el SARS-CoV-1. Ambos virus usan proteínas de espiga en la superficie viral para unirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en células huésped de mamífero.

La presencia del receptor ACE2 en los tejidos determina el tropismo celular viral en humanos. En humanos, ACE2 se expresa en epitelios de las vías respiratorias, células renales, intestino delgado, parénquima pulmonar y endotelios vasculares en todo el cuerpo y ampliamente en todo el SNC.

Está surgiendo información sobre la localización celular y espacial específica dentro del cerebro humano. Un informe reciente encontró que ACE2 se expresa en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. La expresión de ACE2 también estaba altamente concentrada en la sustancia negra, los ventrículos, la circunvolución temporal media, la corteza cingulada posterior y el bulbo olfatorio.

En cultivos de células neuronales, ACE2 se expresa tanto en la membrana superficial como en el citoplasma. La expresión generalizada de ACE2 en el cerebro plantea la preocupación de que el SARS-CoV-2, de manera similar al SARS-CoV-1, tenga el potencial de infectar neuronas y células gliales en todo el SNC.


Posibles mecanismos de neuroinvasión

Aunque hay informes de complicaciones neurológicas en pacientes con COVID-19, no está claro si el SARS-CoV-2 es neurotrópico en humanos. La neuroinvasión viral podría lograrse de varias maneras, incluida la transferencia transináptica a través de las neuronas infectadas, la entrada a través del nervio olfativo, la infección del endotelio vascular o la migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica (BHE).

> Propagación transináptica

Cada vez hay más pruebas de que el CoV humano y no humano invaden las terminales nerviosas periféricas, se propagan de forma retrógrada a lo largo de las sinapsis nerviosas y accede al SNC. Se ha demostrado la transferencia transináptica del virus para varios CoV.

Por ejemplo, HEV67 ingresa a la cavidad nasal e infecta su mucosa, el epitelio pulmonar y el intestino delgado de lechones y ratas lactantes. Luego infecta los nervios periféricos y se propaga vía retrógrada al ganglio de la raíz dorsal, terminando en las neuronas medulares.

Una vía endocítica o exocítica facilita la transferencia de HEV67 entre las neuronas de la corteza motora. Una vía secretoria similar mediada por vesículas permite que HEV67 se propague entre las neuronas y las células satélite.

Para la diseminación intracelular dentro de una neurona, el transporte axonal rápido utiliza microtúbulos axonales para mover moléculas por vía retrógrada o anterógrada. Se ha demostrado que el virus del herpes simple, el VIH y el HCoV-OC43 usan transporte axonal retrógrado rápido para infectar el cuerpo celular de las neuronas.

Durante el brote de COVID-19, se ha informado la pérdida aislada del sentido del olfato (anosmia) y la pérdida del sentido del gusto (ageusia) con o sin síntomas respiratorios. La entrada directa a lo largo del nervio olfativo es otro mecanismo potencial para la entrada de SARS-CoV-2 al SNC.

En un modelo de ratón transgénico que expresa ACE2, los ratones inoculados con SARS-CoV-1 intranasalmente mostraron que el virus invadió el SNC a través de una ruta transcribrial. Lo mismo se ha demostrado en los modelos MERS-CoV y HCoV-OCR43 murinos después de la inoculación intranasal.

No está claro si el SARS-CoV-2 puede propagarse de manera similar al SNC por vía transcripcional. Los informes emergentes sugieren que las células sustentaculares y madre en el epitelio olfativo expresan ACE2 y son vulnerables a la infección por SARS-CoV-2, mientras que las neuronas sensoriales olfativas no expresan ACE2, lo que sugiere que el SARS-CoV-2 no puede ganar acceso a las células nerviosas.

Estos hallazgos preliminares sugieren que el daño al epitelio olfativo subyace a la anosmia clínica, en lugar de la lesión neuronal.

> Extensión de la barrera hematoencefálica

Hay 2 mecanismos posibles para la diseminación del SARS-CoV-2 a través de la BHE. La BHE está compuesta por endotelio vascular, astrocitos, pericitos y matriz extracelular. Las células endoteliales están unidas por uniones estrechas y regulan la permeabilidad de la BHE.

El primer mecanismo es a través de la infección y el transporte a través de las células endoteliales vasculares. Los endotelios en todo el cuerpo expresan ACE2 y corren el riesgo de infección por SARS-CoV-2. Un estudio de un caso de autopsia demostró la presencia de partículas virales de SARS-CoV-2 en endotelios capilares y neuronas de una muestra de lóbulo frontal.

Se encontró que las neuronas tenían partículas virales empaquetadas en vesículas dilatadas. Las imágenes microscópicas electrónicas incluso demostraron endocitosis o exocitosis de partículas virales a través de las células endoteliales.

Los arbovirus usan un mecanismo de transporte activo similar sin replicación para ingresar a las células endoteliales y cruzar la BHE hacia el SNC. Una vez que el virus obtiene acceso al tejido vascular y neuronal, podría comenzar un ciclo de gemación viral y dañar aún más el tejido vascular y neuronal a medida que el virus entra en contacto con ACE2 en las neuronas, glía y vasos.

El segundo mecanismo es a través de la infección de leucocitos que pasan a través de la BHE, denominado mecanismo de caballo de Troya. Este mecanismo está bien descrito en el VIH, en el cual las células inmunes infectadas pasan de la sangre a través del BHE para infectar el SNC. Se ha demostrado que el virus SARS-CoV-1 infecta a linfocitos, granulocitos, derivados de monocitos y monocitos, los cuales expresan ACE2.

Es probable que el SARS-CoV-2 infecte tipos celulares similares. Se ha demostrado que los linfocitos T permiten la infección por SARS-CoV-2 pero no admiten la replicación viral. La inflamación sistémica que caracteriza a COVID-19 probablemente aumenta la permeabilidad de la BHE, permitiendo así que las células inmunes infectadas, las citoquinas y posiblemente el virus pasen al SNC.


Manifestaciones Neurológicas

La información sobre las manifestaciones neurológicas en pacientes con COVID-19 es escasa. Un estudio sistémico en Wuhan, China, informó hallazgos neurológicos en 214 pacientes hospitalizados con COVID-19.

Otro estudio sistemático en Francia observó síntomas neurológicos en 49 de 58 pacientes, incluyendo confusión, encefalopatía y signos piramidales en el examen, así como realce leptomeníngeo y anormalidades de perfusión en la resonancia magnética. Los síntomas neurológicos más comunes en COVID-19 son:

> Cefalea

El dolor de cabeza es una de las quejas iniciales más comunes en pacientes con COVID-19. En una serie de casos reciente, el dolor de cabeza era una queja predominante, junto con fiebre, tos, dolor de garganta y disnea. La prevalencia varía en diferentes informes, pero puede afectar hasta un tercio de los pacientes diagnosticados.

Se han invocado mecanismos neuroinflamatorios en algunos síndromes a través de citoquinas y quimiocinas que desencadenan neuronas sensoriales nociceptivas. La liberación de citoquinas y quimiocinas por los macrófagos durante las diversas etapas de la infección por COVID-19 puede conducir a mecanismos similares para el dolor.

 

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