Un fármaco con actividad antiparasitaria y antiviral | 30 ABR 20

Nitazoxanida: Aprobada para otras indicaciones, ahora estudiándose en COVID-19

En estos tiempos difíciles debido al devastador impacto que la enfermedad COVID-19 (coronavirus disease) está teniendo alrededor del mundo, la comunidad científica está trabajando con esfuerzos globales en pos de encontrar agentes terapéuticos eficientes para los pacientes infectados con el virus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory síndrome- related coronavirus) y una vacuna para la prevención de la infección.

Dado que SARS-CoV-2 es un patógeno recientemente descubierto, hasta el momento no se han  identificado o no están disponibles agentes antivirales específicos. Una estrategia económica y eficiente es proponer de manera racional fármacos ya existentes a los que se les debe evaluar la eficacia y demostrar que son seguros para este nuevo fin. Sobre la base de la información genómica y el modelado de estructuras proteicas, los investigadores han sido capaces de responder rápidamente con un listado sugerido de ingredientes activos con potencial terapéutico para COVID-19. Así, actualmente están bajo estudio un gran número de fármacos.

El desafío, es que se demuestre que son seguros y eficaces para este nuevo uso propuesto y que los ensayos clínicos cuenten con un número adecuado de pacientes y que estos, por lis criterios de inclusión y exclusión utilizados, sean lo más representativos posible de la población que luego deberá usar estos fármacos. Dentro de esta lista, se han propuesto diversos fármacos o combinaciones de estos: Barcitinib, por su efecto antiinflamatorio y su posible capacidad de reducir la entrada viral.

Dosis fijas de la combinación anti VIH lopinavir-ritonavir, que actualmente se encuentra en  ensayos clínicos controlados. Sin embargo un estudio reciente considera que estos fármacos no dan resultados para casos de coranovirus leves y además podrían inducir ciertos efectos adversos, por lo cual es posible que se descarte esta alternativa. Remdesivir desarrollado por Gilead Sciences Inc., que ya fue probado en humanos para la enfermedad del virus de Ébola y ha demostrado muy buenos resultados en modelos animales para MERS y SARS. Este fármaco se encuentra en Fase III de ensayos clínicos tanto en China como en USA, la fase previa a la aprobación por la autoridad sanitaria y posterior comercialización.

Cloroquina e hidroxicloroquina, fármacos usados contra la Malaria han demostrado efectividad para el tratamiento de coronavirus en China. Sin embargo, algunos estudios más recientes evidenciaron que por si solas, o en combinación con azitromicina, no aportan beneficios pero si una mayor tasa de muertes, posiblemente relacionada a los efectos adversos que presenta y que limitan su uso. Además, muchos de los estudios que los proponen no tienen un número significativo de pacientes, por lo que las conclusiones a las que se arriban carecen de peso estadístico.

Otro fármaco con actividad antiparasitaria y antiviral propuesto es la Nitazoxanida (NTZ).  Este último, ha comenzado el 10 de abril de este año la fase IV de estudios clínicos. NTZ, administrado por vía oral,  es un profármaco de tizoxanida, un antiprotozoario, por lo que históricamente fue indicado para el tratamiento de parasitosis intestinales. Pero además, exhibe poderosos efectos antivirales inhibiendo la replicación viral a través de la fosforilación de una protein kinasa que determina un incremento del factor 2 alfa fosforilado, una proteína intracelular con efectos antivirales por el bloqueo de la síntesis de proteínas virales. NTZ fue sintetizada en 1974, patentada en 1976 y comercializada desde 1996 en Latinoamérica.

En 2002 y 2004 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó su uso para el tratamiento de diarreas causadas por diversos parásitos y luego fue propuesta también como tratamiento para algunas hepatitis virales dado que demostró inhibir la replicación de los virus de la Hepatitis B y C. En 2016 fue propuesta para el tratamiento de la enfermedad respiratoria causada por otro coronavirus MERS (Middle East Respiratory Syndrome). Tambien fue identificado un mecanismo de acción antiviral de NTZ sobre el virus de la influenza, mediante la inhibición de la glucosilación final de la hemaglutinina viral a un nivel post traducción.

Sin embargo, los mecanismos de acción antiparasitaria o antiviral permanecían poco claros dado que se desconocía la estereoquímica tridimensional que gobierna las interacciones entre el NTZ y su receptor. Es por eso, que en un estudio de colaboración entre investigadores de la Universidad Nacional de Córdoba, la Universidad Católica de Cuyo y la Cape Town University (Sudáfrica) en 2010 se determinó la estructura cristalina de NTZ identificando las preferencias conformacionales relacionadas a la actividad biológica además de otras propiedades relevantes.

Así, se reportaron por primera vez los datos cristalográficos de difracción de rayos X de monocristal (sistema cristalino, dimensiones de la celda unidad, distancias de uniones intermoleculares, etc). Los mismos figuran cargados en la Base del Centro de Datos Cristalográficos de Cambridge (CCDC) y han simplificado enormemente el entendimiento del mecanismo mediante el cual exhibe las propiedades antivirales que lo posicionan como un potencial compuesto activo  para el tratamiento de COVID-19 y que ha podido ser propuesto rápidamente en el listado de fármacos existentes con potencialidad terapéutica.

Estos estudios que comenzaron como parte de una Tesis Doctoral, estaban basados en la química del estado sólido y la búsqueda de polimorfos y cocristales de NTZ. El trabajo también dejó claro la importancia del conocimiento de la estructura tridimensional que adoptan los fármacos para la descripción comprensiva de su actividad, dejando también evidencia sobre  la importancia de las ciencias básicas como principal cimiento para las ciencias aplicadas, revalorizando los estudios a nivel molecular de fármacos y sustancias activas que pueden posicionarlos como candidatos exitosos para otras indicaciones.
 


Los autores del trabajo fueron la Dra. Flavia Bruno (UNC), el Dr. Diego Kassuha (ex investigador de UNC y actual director del Instituto de Investigaciones en Ciencias Químicas de la Universidad Católica de Cuyo), el Dr. Gustavo Monti y la Dra. Norma Sperandeo (ambos pertenecientes a la UNC) y el Dr. Mino Cairas y su equipo de la Universidad de Cape Town.

 

Comentarios

Usted debe ingresar al sitio con su cuenta de usuario IntraMed para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión. Si ya tiene una cuenta IntraMed o desea registrase, ingrese aquí