Diferentes aristas de una infección viral inesperada: COVID-19

Introducción

En noviembre de 2019 era inimaginable haber pensado que 30 días más tarde, el mundo entraría en un estado de alerta inminente frente a lo que después fue declarada como una pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020 (1). En apenas contados meses, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) con inicio en la ciudad de Wuhan (China) se extiende por todo el mundo.

Antes de 2019, solo se habían informado seis coronavirus, cuatro de ellos con afección leve en seres humanos (HKU1, NL63, OC43 y E229) capaces de causar el 10 al 20% de las infecciones respiratorias en todo el mundo y presentes en todos los continentes (2–6), dos con episodios de coronavirus emergentes (7).

El primero, en el año 2002, el virus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS), tuvo muy poco impacto en la morbilidad y mortalidad global (8); y el segundo, en el año 2015, el Síndrome de las Vas Respiratorias del Medio Oriente (MERS)-coronavirus, que permaneció localizado en Arabia Saudita, con una pequeña epidemia de infecciones principalmente nosocomiales en Corea del Sur (9). Este sí tuvo una mortalidad mucho mayor.

Finalmente, el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que apareció en diciembre de 2019, se ha expandido y al momento de escribir este artículo ha afectado a más de 1,3 millones de personas y responsable de 76.000 muertes en todo el mundo.

Por el poco tiempo transcurrido aún no se dispone de niveles de evidencia sólidos. Aun así, existen datos que permiten dar una visión en cuanto a las diferentes respuestas del sistema inmune en función del estado de inflamación en pacientes sintomáticos (severos y graves) y su asociación con los glucocorticoides, los diferentes sistemas de detección y potenciales vacunas en vías de desarrollo.

La infección COVID-19 en términos de citocinas e inmunosupresión

Zhang y coautores (10), han informado que la mortalidad para el SARS-CoV-2 es de 3,44% respecto al 9,19% del SARS-CoV, pero sin dudas el número de casos para SARS-CoV2 es superior respecto a los coronavirus ya conocidos, de lo que se desprende que el SARS-CoV-2 es más contagioso pero menos mortal que el SARS-CoV (tabla 1, copia fiel del trabajo original).

Según informes recientes de datos que se van sumando día tras día, la mayoría de los pacientes con COVID-19 tienen un período de incubación de 3 a 7 días, mientras que un 85 % permanece asintomático y con potencial de trasmitir la enfermedad, el 55 % presenta síntomas leves a moderados como fiebre, tos y fatiga entre los más comunes, mientras que la congestión nasal, la secreción y la diarrea solo se observan en una pequeña parte de los pacientes. Los casos graves aproximadamente un 10% pueden progresar rápidamente a síndrome de dificultad respiratoria aguda, shock séptico y muerte en un 5% de los casos.

Figura 1: esquema de los diferentes períodos durante el curso de la infección COVIR-19

Para las pruebas de laboratorio, se informó que la mayoría de los pacientes presentaron linfopenia y proteína C-reactivo elevada (11). Sin embargo, las características clínicas y de laboratorio no se distinguen fácilmente de la neumonía inducida por la infección con otros patógenos comunes del tracto respiratorio.

The Lancet en su artículo “COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression”, afirma que la insuficiencia respiratoria por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la principal causa de mortalidad (12), la misma transcurre con una respuesta inflamatoria sistémica no controlada con alta liberación de citocinas proinflamatorias denominada “tormenta de citocinas” las que inicialmente son generadas por macrófagos y células efectoras activadas por el virus (13).

Resultados publicados recientemente indican que pacients severos con COVID-19 presentan linfopenia con bajo recuento de TCD4+ y CD8+ , además hay una diminución de células T CD4+ IFN-?+, es decir, no solo hay una disminución de células efectoras de linaje T, sino que éstas parecen estar agotadas.

El perfil de citocinas que se desencadena se asocia con la gravedad de la enfermedad COVID-19, dentro de las cuales se destaca el aumento de interleucina (IL) -2R, IL-6, IL-10, IL-12, IL-7, factor de necrosis tumoral (FNT-α), interferón (IFN-γ, IFN-α),factor estimulante de colonia granulocítica (G-CSF), proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP1), proteína inflamatoria de macrófagos 1-α (MIP1-α) (14), lo que probablemente conduce a la célula T CD4+ a un perfil T helper-1 activada (Th1).

Sin embargo, la infección COVID-19 también inicia una mayor secreción de citocinas T-helper-2 (Th2), entre ellas IL-4 e IL-10, que suprimen la inflamación y permitiría el desarrollo de una respuesta humoral con la consiguiente producción de anticuerpos neutralizantes, esto difiere de la infección por SARS-CoV. A pesar de estos datos, es de destacar que se necesitan más estudios para caracterizar los perfiles inmunes Th1 y Th2 en respuestas en la infección COVID-19.

En consecuencia, los hallazgos de múltiples estudios en humanos y animales indican que la inmunosupresión de corticosteroides (tanto inhalada como sistémica) altera la inducción de respuestas antivirales de IFN-tipo I a una variedad de virus respiratorios (15,16) efectos que probablemente también ocurran en el contexto de COVID-19.

Sin embargo, se ha demostrado que la supresión del IFN-tipo I con anticuerpos monoclonales como Tofacitinib u otros mediadores (p. ej., Interleucina 6) también podría promover la infección bacteriana secundaria y complicar aún más el curso de la enfermedad (16). La decisión de inmunosuprimir farmacológicamente a un paciente críticamente enfermo con COVID-19 sigue siendo difícil. Los posibles efectos beneficiosos de reducir la inflamación deben sopesarse cuidadosamente contra el potencial de deterioro perjudicial de la inmunidad antimicrobiana.

Tabla 2: Published Online March 13, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30628-0

Actualmente, el tratamiento de COVID-19 es de apoyo, y la insuficiencia respiratoria causada por el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la principal causa de mortalidad. Hoy se plantea que en algunos pacientes críticos se desarrolla una linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (sHLH) (10), caracterizado por ser un síndrome inflamatorio poco reconocido que se define por un aumento excesivo de citoquinas que lleva a la muerte por fallo multiorgánico.

En adultos, la sHLH se desencadena con mayor frecuencia por infecciones virales (17) y ocurre en 3,7–4,3% de los casos de sepsis (18). Las características de la sHLH incluyen fiebre constante, citopenias, hiperferritinemia, disminución de la función citolítica de los linfocitos T CD8+ y células NK y un perfil de citocinas que se asemeja con la gravedad de la enfermedad COVID-19.

En este punto, es posible que todos los pacientes con COVID-19 severos sean evaluados con pruebas de laboratorio que determinen si la capacidad citotóxica y la expresión de perforina de las células NK y de los linfocitos T CD8+ están disminuidas, así como también los niveles de ferritina y el HScore11 (tabla 2) para identificar el subgrupo de pacientes para quienes la inmunosupresión podría mejorar la mortalidad. Las opciones terapéuticas podrían incluir esteroides, inmunoglobulina intravenosa, bloqueo selectivo de citocinas (p. Ej., Anakinra o tocilizumab) e inhibición de JAK.

Respuesta humoral: dinámica en el título de anticuerpo durante el curso de la infección por COVID-19

Los anticuerpos, son el producto de una respuesta inmune adaptativa humoral

En las infecciones víricas los anticuerpos más eficaces son aquellos que tienen una alta afinidad, de manera que su unión al virus bloquea la entrada a las células e impida la propagación de una célula a otra. Esta protección es crítica para eliminar los viriones durante la infección y se consigue a través de:

1) Neutralización directa de patógenos.

2) Opsonización para promover la eliminación por células fagocíticas.

3) Activación del sistema del complemento.

De esta manera, la inmunidad humoral inducida es capaz de actuar cuando el virus se encuentra fuera de la célula; cuando el virus entra a la célula, comienza a replicarse en su interior y se vuelven inaccesible a los anticuerpos.

La respuesta de anticuerpos en pacientes infectados con el emergente SARS-CoV-2 sigue siendo en gran medida desconocida. Nuevos estudios están mostrando avances de pruebas serológicas en la detección de anticuerpos que podrían ser de información clínica vital durante el curso de la infección por SARS-CoV-2 (19).