No suspender los tratamientos | 26 MAR 20

Bloqueadores del sistema renina-angiotensina y pandemia de COVID-19

En la actualidad no hay evidencia para abandonar ningún tratamiento
Autor/a: A.H. Jan Danser , Murray Epstein, Daniel Batlle Fuente: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082Hypertension. ;0:HYPERTENSIONAHA.120.15082 Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic

Resumen

Durante la propagación del coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo, algunos informes de datos aún emergentes y que necesitan un análisis completo indican que ciertos grupos de pacientes están en riesgo de COVID-19. Esto incluye pacientes con hipertensión, enfermedades cardíacas, diabetes mellitus y claramente los ancianos.

Muchos de esos pacientes son tratados con bloqueadores del sistema renina ngiotensina. Debido a que la proteína ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) es el receptor que facilita la entrada del coronavirus en las células, se ha popularizado la idea de que el tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina podría aumentar el riesgo de desarrollar una infección por coronavirus aguda grave y mortal. El presente artículo discute este concepto.

ACE2 en su forma completa es una enzima unida a la membrana, mientras que su forma más corta (soluble) circula en la sangre a niveles muy bajos. Como monocarboxipeptidasa, ACE2 contribuye a la degradación de varios sustratos, incluidas las angiotensinas I y II. L

os inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) no inhiben la ECA2 porque la ECA y la ECA2 son enzimas diferentes. Aunque se ha demostrado que los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1 aumentan la regulación de ACE2 en animales experimentales, la evidencia no siempre es consistente y difiere entre los diversos bloqueadores de receptores de angiotensina II tipo 1 y los diferentes órganos.

Además, no hay datos que respalden la idea de que la administración de inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1 facilite la entrada del coronavirus al aumentar la expresión de la ECA2 en animales o humanos. De hecho, los datos en animales respaldan la expresión elevada de ACE2 que confiere potenciales efectos protectores pulmonares y cardiovasculares.

En resumen, según la evidencia disponible actualmente, el tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina no debe suspenderse debido a preocupaciones con la infección por coronavirus.

Introducción

La propagación del coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) ya ha adquirido proporciones pandémicas, habiendo infectado a más de 100 000 personas en 100 países. Aunque el principal enfoque actual de las autoridades de salud pública es desarrollar una respuesta global coordinada para preparar los sistemas de salud para enfrentar este desafío sin precedentes, se ha identificado una preocupación que es de particular interés para los médicos e investigadores con un gran interés en la hipertensión arterial.

La hipertensión, la enfermedad coronaria y la diabetes mellitus, particularmente en personas de edad avanzada, aumentan susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2

Dado que ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) es el receptor que permite la entrada del coronavirus en las células, surgió la idea de que el uso preexistente de bloqueadores del sistema renina-angiotensina (RAS) podría aumentar el riesgo de desarrollar una infección grave y mortal por SARSCoV-2.

Este comentario discute esta preocupación y concluye que, según la evidencia actual, no hay razón para abandonar los bloqueadores RAS en pacientes que reciben esta importante clase de agentes antihipertensivos debido a la preocupación de mayor riesgo de contraer SARS-CoV-2 o empeorar su curso.

Figura. La carboxipeptidasa ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) convierte Ang II (angiotensina II) en Ang- (1-7) y Ang I en Ang- (1-9) (A), pero no está bloqueado por ACE (conversión de angiotensina enzima), que impiden la conversión de Ang I a Ang II. ACE2 también se une e internaliza SARSCov-2 (coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo; B), después de cebar con la serina proteasa TMPRSS2 (proteasa transmembrana, serina 2). La eliminación de ACE2 unida a la membrana por una desintegrina y metaloproteasa 17 (ADAM17) da como resultado la aparición de ACE2 soluble (s), que ya no puede mediar la entrada de SARSCov-2 y que incluso podría evitar dicha entrada al mantener el virus en solución. AT1R (Ang II, a través de su receptor tipo 1) regula al alza ADAM17, y los bloqueadores AT1R (ARB) evitarían esto.

Coronavirus y ACE2

En 2003, Li et al4 demostraron que ACE2 es el receptor responsable de la entrada del coronavirus del SARS. La unión al receptor ACE2 requiere la unidad de superficie de una proteína de pico viral. La entrada celular posterior depende del cebado por la serina proteasa TMPRSS2 (proteasa transmembrana, serina 2). Dos informes recientes confirmaron que el SARS-CoV-2 también ingresa a la célula a través de esta ruta. Es importante destacar que la entrada de SARS-CoV-2 en la célula podría ser bloqueada tanto por los anticuerpos neutralizantes de la proteína S como por los inhibidores de TMPRSS2 (mesilato de camostato). 

En el pulmón, la expresión de ACE2 ocurre en neumocitos tipo 2 y macrófagos. En general, sin embargo, la expresión pulmonar de ACE2 es baja en comparación con otros órganos como el intestino, los testículos, el corazón y los riñones.

ACE2 muestra una considerable homología con ACE (enzima convertidora de angiotensina; 40% de identidad y 61% de similitud) y, sobre esta base, recibió su nombre en 2000. Como monocarboxipeptidasa, hidroliza múltiples péptidos, incluyendo apelin, opioides, kininas y angiotensinas. Gran parte del trabajo sobre ACE2 se ha centrado en los efectos biológicos relacionados con la formación de angiotensina- (1-7) a partir de angiotensina II.

A diferencia de la ACE, ACE2 no convierte la angiotensina I en angiotensina II, ni los inhibidores de la ECA bloquean su actividad.

Esto no es sorprendente porque la homología no concierne al sitio activo. ACE2 es la más potente de las 3 enzimas que se sabe que convierten la angiotensina vasoconstrictora II en angiotensina- (1-7). La angiotensina- (1-7) tiene cada vez más propiedades protectoras de los órganos que se oponen y contrarrestan los de la angiotensina II.

El receptor AT1 (angiotensina II, a través de su tipo 1) regula al alza ADAM17, aumentando así los niveles solubles de ACE2. En la orina, los niveles solubles de ACE2 pueden ser significativos y probablemente se originen por el desprendimiento de la membrana tubular proximal.

¿Cuáles son los efectos de los bloqueadores RAS en ACE2?

Esto es realmente el meollo de la pregunta y la confusión y el pánico prevalecientes que estamos  presenciando en la comunidad médica después de que se corrió la voz de que ACE2 es el receptor del SARS-CoV-2. Parte de la confusión en las redes sociales y el público en general se debe a que, a veces, los inhibidores de la ECA se confunden con los inhibidores de la ECA2. Esas son 2 enzimas diferentes con 2 sitios activos diferentes y cualquier efecto de ACE por lo tanto, los inhibidores de la actividad de ACE2 deben ser indirectos, a través de sus respectivos sustratos. Es poco probable que esto tenga alguna relación con la unión de SARS-CoV-2.  Sin embargo, hay informes limitados de que los inhibidores de la ECA afectan la expresión de ACE2 en el corazón y el riñón.

Los bloqueadores de los receptores AT1 (BRA) alteran la expresión de ACE2 de manera más consistente en varios estudios, tanto a nivel de ARNm como de proteína. Se ha documentado mejor en tejido cardíaco y en la vasculatura renal. Sin embargo, incluso aquí, los resultados son diversos, requieren altas dosis y, a menudo, difieren según el BRA y el órgano.

 

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