Sus causas más comunes y el tratamiento | 29 OCT 20

Anemia megaloblástica grave

La mayoría son el resultado de deficiencias vitamínicas. Es muy importante determinar la causa e iniciar el tratamiento oportuno, ya que el pronóstico y el manejo difieren entre las diversas condiciones
Autor/a: Daniel S. Socha, , Sherwin I. DeSouza, Mikkael Sekeres y colaboradores Cleveland Clinic Journal of Medicine Vol 87 Nº3 March 2020
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Descripción general de la anemia megaloblástica

La AM está causada por defectos en la síntesis de ADN que implica a precursores hematopoyéticos, resultando en la producción ineficaz de glóbulos rojos (eritropoyesis) y hemólisis intramedular.

La anemia macrocítica con aumento del volumen corpuscular medio (VCM), es decir, >100 fl, es el sello distintivo de la AM, pero con frecuencia también están presentes la leucopenia y la trombocitopenia.

La incidencia de macrocitosis alcanza el 4% de la población general, pero la AM representa solo una pequeña parte. Las causas no megaloblásticas de la anemia macrocítica son el abuso de etanol, el síndrome mielodisplásico, la anemia aplásica, el hipotiroidismo, las hepatopatías y los fármacos, pero, aunque estas causas están asociadas con un aumento del VCM, no tienen las características de la AM.

Las causas más frecuentes de AM son la deficiencia de folato o de vitamina B12 (cobalamina) y, con menos frecuencia, los trastornos congénitos (errores innatos del metabolismo), medicamentos (en particular quimioterápicos y antagonistas del folato), deficiencias de micronutrientes y exposición al óxido nitroso.

Deficiencia de folato

El folato se encuentra en los vegetales de hoja verde, frutas, nueces, huevos y carnes. El almacenamiento normal corporal de ácido fólico es de 5-30 mg. El consumo diario recomendado depende de la edad, el sexo y el estado de embarazo, pero generalmente es de 400 μg en los adultos y 600 μg durante el embarazo.

La deficiencia de folato tiene 3 causas principales:

• Ingesta reducida. Dietas reducidas en folato (raro en países con fortificación de vitaminas) y alcoholismo.

• 
Disminución de la absorción. Por trastornos que afectan la absorción de nutrientes en el intestino delgado, por ej., enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal y sprue tropical.

• 
Aumento de la demanda, Embarazo, anemia hemolítica, pubertad y condiciones eccematosas.

Deficiencia de vitamina B12

La vitamina B12 es producida por microorganismos y se encuentra casi exclusivamente en alimentos de origen animal. El almacenamiento normal de vitamina B12 corporal es  de 3-5 mg; la ingesta recomendada para los adultos es de 2,4 μg.

La deficiencia dietética de vitamina B12 ocurre con menos frecuencia que la deficiencia de folato porque puede perdurar años en los depósitos debido a eficientes mecanismos de reciclaje enterohepático. Aunque es poco común, la deficiencia dietaría de B12 puede ocurrir incluso en países industrializados, en veganos y vegetarianos estrictos o, en lactantes de madres con deficiencia de vitamina B12.

> Vía de absorción compleja

La absorción de  la vitamina B12 de los alimentos es un proceso complejo que comienza con la producción de transcobalamina por las glándulas salivales. Cuando la comida llega al estómago, se libera vitamina B12, por la acción del ácido gástrico y la pepsina y, ya libre, se une a la transcobalamina.

Simultáneamente, las células parietales gástricas secretan factor intrínseco, que no puede interactuar con el complejo de vitamina B12-transcobalamina hasta que la comida pasa al duodeno, donde la tripsina y otras enzimas pancreáticas escinden la transcobalamina y liberan la vitamina B12 para que luego se una al factor intrínseco. De este modo resulta el complejo vitamínico B12-factor intrínseco, que se une al receptor cuban en los enterocitos de la superficie mucosa del íleon.

A partir de ahí, la vitamina B12 pasa a la circulación por la proteína resistente a múltiples fármacos 1, donde se une fácilmente a la proteína de transporte transcobalamina II. Luego, el complejo de vitamina B12-transcobalamina se une a los receptores de transcobalamina en las células madre hematopoyéticas (y otros tipos de células), lo que permite la absorción del complejo, con posterior degradación lisosómica de la transcobalamina y la vitamina B12 libre queda disponible para el metabolismo celular.

Casi todos los pasos de este camino pueden ser interrumpidos en varios estados patológicos, pero, en la mayoría de los casos, la causante de la deficiencia de vitamina B12 es la falta de factor intrínseco secundaria a la anemia perniciosa.

> Anemia perniciosa y gastritis autoinmune

La gastritis atrófica autoinmune crónica es un proceso autoinmune dirigido específicamente a las células parietales gástricas, al factor intrínseco o a ambos. El daño celular parietal conduce a la menor producción de ácido gástrico y de factor intrínseco, acompañado de un aumento compensatorio de los niveles séricos de gastrina.

El factor intrínseco disminuido conduce a una absorción significativamente reducida de la vitamina B12, lo que provoca la anemia perniciosa.

La gastritis crónica autoinmune atrófica crónica afecta al cuerpo y fondo del estómago, reemplazando la mucosa oxíntica normal por mucosa atrófica, a menudo asociada con metaplasia intestinal. En el infiltrado inflamatorio asociado predominan los linfocitos y las células plasmáticas.

En las biopsias del fondo o cuerpo del estómago se observa hiperplasia celular de tipo enterocromafínico; se cree que es un precursor de tumores neuroendocrinos (carcinoide).  

Además de tener deficiencia de vitamina B12, los pacientes con gastritis atrófica crónica autoinmune tienen mayor riesgo de adenocarcinoma gástrico y tumores neuroendocrinos. Una ayuda diagnóstica es la positividad de las pruebas serológicas para anticuerpos antiparietales y antifactor intrínseco, así como el aumento de los niveles séricos de gastrina.

Metabolismo del folato y la vitamina B12

El metabolismo del folato está íntimamente conectado con el metabolismo de la vitamina B12, por lo que la falta de vitamina conduce a muchas manifestaciones similares. Ambas vitaminas están involucradas en la transferencia de carbono único  (metilación), necesaria para la conversión de desoxiuridilato a desoxitimidilato.

La insuficiencia de folato o vitamina B12 conduce a una disminución de la timidina disponible para la síntesis de ADN, obstaculizando la división y la replicación celular. También se ve afectada la síntesis de pirimidina, lo que finalmente lleva a la AM.

Efectos de los fármacos

Debido a la fortificación de los alimentos  con vitaminas que comúnmente se hace de los países desarrollados, la anemia megaloblástica relacionada con la deficiencia de vitaminas es cada vez menos frecuentes. Sin embargo, esta menor incidencia se compensa con una creciente lista de medicamentos que pueden causar AM, al interferir de diversas formas con la síntesis de ADN.

Los medicamentos que afectan la síntesis de purinas incluyen:

Inmunosupresores: azatioprina y micofenolato de metilo.

Quimioterápicos: análogos de la purina (fludarabina, cladribina y tioguanina).

Alopurinol: inhibidor de la xantina oxidasa.

Los medicamentos que afectan la síntesis de pirimidina incluyen:

IInmunomoduladores: leflunomida y teriflunomida.

Quimioterápicos: carabina, gemcitabina y flúorouracilo.

• Metotrexato: inmunosupresor y quimioterapéutico

• Sulas y trimetoprima.

Muchos fármacos de diversas clases pueden reducir la absorción del folato o la vitamina B12, aunque esto rara vez conduce a deficiencias clínicamente significativas

Características clínicas

La deficiencia de vitamina B12 provoca manifestaciones hematológicas y neuropsiquiátricas que pueden ocurrir juntas o  independientes. La AM por deficiencia de folato y otras causas comparten las mismas manifestaciones hematológicas que la deficiencia de vitamina B12, pero sin las características neurológicas.

- Características hematológicas

La manifestación hematológica más frecuente es la AM, con macrocitosis en la sangre periférica y células precursoras megaloblásticas en la médula ósea, con disincronía nuclear-citoplasmática.

La eritropoyesis ineficaz conduce a la hemólisis intramedular, clásicamente con un elevado contenido de deshidrogenasa láctica y haptoglobina indetectable, pero sin esquistocitos en la sangre periférica. Los síntomas secundarios a la anemia son: fatiga, disnea y poca tolerancia al ejercicio.

- Características neuropsiquiátricas

La deficiencia de vitamina B12 puede causar degeneración subaguda combinada de las columnas dorsal y lateral de la médula espinal. Los pacientes pueden experimentar parestesias bilaterales y simétricas y disminución de la sensibilidad vibratoria y posicional. Las manifestaciones psiquiátricas son: pérdida de memoria, delirio, demencia, depresión, manía y alucinaciones.

Presentaciones atípicas

Aunque los síntomas neuropsiquiátricos suelen desarrollarse después de las anormalidades hematológicas, más del 25% de los pacientes con manifestaciones neurológicas por deficiencia de vitamina B12 tienen un hematocrito normal o un VCM normal.

Aún no está claro por qué ciertos pacientes son propensos a las complicaciones hematológicas de la deficiencia de vitaminas y ptros  tienen secuelas neurológicas, pero aquellos con anormalidades subyacente como enfermedades neurológicas preexistentes o condiciones de falla de la médula ósea pueden ser más propensos a desarrollar efectos secundarios relacionado con esas condiciones.

- Otros hallazgos

En la deficiencia de vitamina B12 y folato se observa mayor riesgo de trombosis, posiblemente como resultado de la hiperhomocisteinemia. En la deficiencia de vitamina B12, la glositis atrófica es una enfermedad común, aunque inespecífica.

Evaluación inicial

Si bien no hay un estándar de oro para diagnosticar la AM, una evaluación clínica y de laboratorio apropiadas generalmente puede establecer el diagnóstico correcto.

- Historia y examen físico

Es imprescindible hacer una historia y un examen físico completos. Las preguntas dirigidas deberían cubrir las siguientes áreas:

Dieta ¿vegana o vegetariana?

Historia quirúrgica ¿resección gástrica o ileal?

Síntomas gastrointestinales ¿enfermedad celíaca o gastritis?

Síntomas neurológicos parestesias, entumecimiento, ataxia o trastornos de la marcha

Medicamentos ¿antagonistas del folato, quimioterapia?


- Análisis inicial de sangre

El hemograma completo revela anemia, generalmente macrocítica (VCM >100 fl). La anemia puede aparecer de forma aislada o con leucopenia o trombocitopenia. Se debe e tener en cuenta que la existencia concurrente de anemia por deficiencia de hierro puede dar lugar a un VCM normal, pero con mayor ancho de distribución de los glóbulos rojos.

El frotis de sangre periférica muestra cambios morfológicos en los glóbulos rojos, como una marcada variación del tamaño (anisocitosis) y morfología anormal (poiquilocitosis), incluyendo macroovalocitos, células en lágrima, microcitos y, en casos graves, esquistocitos, basófilos punteados, cuerpos de Howell-Jolly y eritrocitos nucleados. No suele haber policromasia.

En presencia de citopenias y síntomas neurológicos, la ausencia de esquistocitos excluye la púrpura trombocitopénica trombótica. Los neutrófilos hipersegmentados, en el contexto de la anemia macrocítica, son considerados específicos de la AM y raramente se observan en otras enfermedades.

Evaluación bioquímica del folato

Ante la sospecha de deficiencia de folato, el análisis de laboratorio inicial son la evaluación del folato en suero o plasma. El folato sérico en ayunas generalmente refleja el nivel de folato en los tejidos; sin embargo, en la etapa postprandial se producen aumentos del folato que pueden causar resultados normales falsos, en muestras sin ayuno.

El aumento del folato sérico después de una comida ocurre dentro de las 2 horas para luego retornar rápidamente a la línea de base. Los niveles elevados falsos también se pueden observar si la muestra ha sufrido hemólisis y si hay deficiencia de vitamina B12. En este último caso, la vitamina B12 deficitaria hace que el folato quede atrapado en el estado 5-metiltetrahidrofolato.

Un método alternativo para evaluar el folato es evaluar el folato eritrocitario, que refleja el estado del folato de los 3 meses anteriores y tiene la ventaja de no verse afectado por la ingesta dietética reciente. Las desventajas son su mayor tardanza y costo. Por otra parte, la transfusión reciente de glóbulos rojos puede conducir a resultados inexactos, ya que refleja el nivel de folato del donante.

Evaluación de laboratorio de la vitamina B12

Esta evaluación específica comienza con la determinación de los niveles de cobalamina sérica total. Los niveles <200 pg/ml son altamente sugestivos de deficiencia, aunque puede haber resultados positivos y negativos falsos.

 

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