Adiposidad y disglucemia | 23 FEB 20

¿Qué es la enfermedad crónica de origen cardiometabólico?

Un modelo de enfermedad crónica de origen cardiometabólico que proporciona una base para una focalización terapéutica temprana y sostenible y mitigar el desarrollo de las enfermedades CV
Autor/a: J. Mechanick, M. Farkouh, J. Newman y W. Garvey Fuente: J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 11;75(5):525-538 Cardiometabolic-Based Chronic Disease, Adiposity and Dysglycemia Drivers

Destacados

  • El modelo de enfermedad crónica con base cardiometabólica está diseñado para optimizar la atención preventiva temprana y sostenible.
     
  • La genética, el medio ambiente y el comportamiento son los principales determinantes, y la adiposidad y la disglucemia son los determinantes metabólicos de la enfermedad crónica de origen cardiometabólico.
     
  • Los puntos finales cardiometabólicos incluyen enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular.
     
  • Se puede diseñar un plan de prevención basado en este modelo.

¿Qué es la enfermedad crónica de origen cardiometabólico?

En esta revisión, el enfoque se centrará en los eventos metabólicos que se pueden agrupar en distintas etapas de las enfermedades crónicas, susceptibles de atención preventiva, para optimizar los resultados clínicos de enfermedad coronaria (EC), insuficiencia cardíaca (IC) y fibrilación auricular (FA).

La ECV es la principal causa de muerte en el mundo. Las disminuciones en las tasas generales de mortalidad por ECV se han asociado con estrategias efectivas de prevención primaria. En un documento de llamado a la acción, se presentaron múltiples fallas del sistema de atención de la salud, de las cuales: "la falta de modificaciones en los factores de riesgo" fue la más impactante. En muchos pacientes, el tratamiento de la ECV comienza con la aparición de eventos como angina, síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva funcional clase III / IV o enfermedad vascular periférica sintomática.

Las excepciones incluyen el abandono del hábito de fumar y la reducción basada en el riesgo del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LDL-c) como intervenciones preventivas. Sin embargo, la disminución de los niveles de LDL-c mediante el tratamiento con estatinas en los ensayos de resultados cardiovasculares dio como resultado una reducción del riesgo promedio de solo un 30%, dejando un grado preponderante de riesgo residual desatendido.

Se necesitan estrategias de prevención más efectivas

En este sentido, la consideración importante es que la ECV representa un proceso de enfermedad crónica que comienza temprano en la vida con oportunidades para la prevención primaria, secundaria y terciaria que puede mitigar la ocurrencia de eventos en la etapa final. En esta revisión, se establece un modelo médicamente accionable, consistente con la evidencia actual que aborda la fisiopatología, que delinea las interrelaciones entre la obesidad, la diabetes tipo 2 (DM2) y las enfermedades cardiovasculares.

Este nuevo modelo describe por primera vez enfoques integrales para la prevención primaria, secundaria y terciaria centrados en las ECV (específicamente EC, IC y FA) como etapa final de este proceso de enfermedad crónica.

Esta nueva entidad se reconceptualiza como enfermedad crónica de base cardiometabólica (CMBCD), cuya anomalía central impulsa la progresión de la resistencia a la insulina.

De hecho, el riesgo residual después de la terapia con estatinas puede atribuirse en gran medida a la resistencia a la insulina.

El modelo CMBCD aborda los factores de riesgo modificables que pueden mitigar el sufrimiento del paciente y los costos sociales de la ECV en lugar de la excesiva dependencia de intervenciones tecnológicas costosas e invasivas una vez que se expresan por completo las enfermedades.

La resistencia a la insulina está en la intersección de la adiposidad anormal y la disglucemia. Estos determinantes metabólicos se derivan de los determinantes primarios (genética, medio ambiente y comportamiento), y conducen a la progresión de CMBCD. Específicamente, la adiposidad anormal se incorpora en el término de diagnóstico recientemente propuesto para obesidad: enfermedad crónica basada en adiposidad (ABCD) y la disglucemia progresa según el modelo definido por enfermedad crónica basada en disglucemia (DBCD).

ABCD y DBCD se cruzan en el nivel de resistencia a la insulina para empeorar la CMBCD. En conjunto, esta formulación tiene por objeto aclarar la confusión existente en los informes publicados relacionados con las relaciones fisiopatológicas entre la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la obesidad, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.


Determinantes primarios de CMBDC

> GENÉTICA

Hay muchos factores moleculares asociados con los efectos cardiometabólicos. Sin embargo, la mayoría de la herencia de enfermedades crónicas no se explica por los hallazgos de estudios de asociación del genoma. Más bien, la herencia familiar depende más de riesgos modificables. Estas interacciones también varían con diferentes etnias y comportamientos, que proporcionan un contexto adicional para la expresión de rasgos fenotípicos. El uso de la genética del sistema para identificar los impulsores moleculares es útil, pero es esta compleja interacción de genes, entorno y comportamiento lo que en última instancia determina el riesgo y el fenotipo de la enfermedad.

La regulación epigenética proporciona una explicación biológica de cómo los genes y el entorno interactúan para crear un fenotipo específico.

Por ejemplo, las modificaciones epigenéticas que surgen en el útero con diabetes gestacional materna pueden conferir un fenotipo de resistencia a la insulina en la descendencia, que persiste en la edad adulta y puede conducir a DM2, obesidad y ECV.

En un metanálisis, se descubrió que la obesidad infantil es un factor de riesgo de ECV basado en asociaciones con ciertos factores de riesgo en adultos (presión arterial sistólica [PA], presión diastólica, colesterol total, lipoproteína de alta densidad [HDL], LDL, no -HDL y triglicéridos). De hecho, los recién nacidos de mujeres obesas tenían tabiques intraventriculares más gruesos y una función cardíaca reducida.

Además de la cantidad de adiposidad (reflejada por el IMC), la distribución androide de la adiposidad se asoció preferentemente con una mayor resistencia a la insulina, lo que condujo a una mayor insulina en ayunas, triglicéridos, HDL, interleucina (IL) -6, proteína quimioatrayente de monocitos (MCP) y niveles de proteína C -reactiva, y también se correlacionó con diferencias en la expresión génica.

AMBIENTE

El entorno construido (o artificial) y no físico (cultural) proporciona el contexto para la expresión de factores de riesgo genéticos cardiometabólicos.

Las siguientes variables están asociadas con la ECV:

  • estratos socioeconómicos más bajos.
  • acceso reducido a una atención médica de calidad.
  • bajos niveles de educación y alfabetización.
  • regiones de alto consumo de alcohol.
  • hábitats tanto urbanos (para niños) como rurales (con olas de calor o frío que afectan acceso a la atención médica).
  • contaminación del aire y del ruido.
  • mala calidad del agua potable.
Las toxinas ambientales o los disruptores endocrinos pueden afectar el riesgo de DM2 al modular la expresión génica, así como al interactuar con el tráfico molecular y otras vías fisiopatológicas para influir en los resultados CV.

El acortamiento de los telómeros, que puede ser el resultado de toxinas ambientales, así como el estrés crónico o la inflamación, se ha asociado con EC. La interacción entre la genética y los factores dietéticos también puede modular el microbioma intestinal de manera que afecte las redes inflamatorias y metabólicas, y eventualmente conducir a una adiposidad anormal, resistencia a la insulina, disglucemia y ECV, aunque faltan estudios de intervención concluyentes que mitiguen las etapas de la CMBCD.

COMPORTAMIENTO

Una vez que la expresión fenotípica de factores genéticos y ambientales inicia un proceso de enfermedad, los comportamientos individuales no solo pueden modular esa expresión, sino que también pueden brindar oportunidades para la intervención.

Pickens et al. presentaron en 2018 resultados de una encuesta de EE. UU. de 2015 sobre conductas de riesgo para la salud en mayores de 18 años de edad que proporcionó el contexto para los determinantes genéticos y ambientales de enfermedades crónicas, especialmente aquellos basados en vías cardiometabólicas.

El consumo de tabaco fue de 9.0% a 27.2%, el consumo excesivo de alcohol fue de 11.2% a 26.0%, la ausencia de actividad física en el tiempo libre 17.6% a 47.1% y el bajo consumo de frutas o verduras 33.3% a 55.5% o 16.6% a 31.3%, respectivamente.

Los puntajes más altos de la calidad de la dieta que reflejan un aumento en los patrones de alimentación saludable se asociaron con un IMC, una relación cintura-altura y la circunferencia de la cintura más bajos.


Determinantes metabólicos

1. ENFERMEDAD CRÓNICA BASADA EN LA ADIPOSIDAD 

Adiposidad anormal. ABCD es un término de diagnóstico más científicamente preciso, procesable y menos estigmatizado que la obesidad. ABCD es una enfermedad crónica progresiva compleja que involucra anormalidades en la cantidad, distribución y función del tejido adiposo caracterizada por complicaciones cardiometabólicas, biomecánicas o psicológicas que confieren morbilidad y mortalidad.

El diagnóstico de ABCD tiene 2 partes:

  1. Basado en adiposidad, que refleja anormalidades en la masa, función y distribución del tejido adiposo.
     
  2. Enfermedad crónica, que refleja el riesgo, la presencia y la gravedad de las complicaciones.

La cantidad anormal de adiposidad reflejada por el aumento de peso y el IMC está relacionada con la ECV, pero esto no es sencillo porque la masa grasa excesiva no es un factor necesario ni suficiente. No todos los pacientes con obesidad son resistentes a la insulina, y las personas delgadas también pueden exhibir un estado resistente a la insulina con un mayor riesgo de DM2 y ECV.

La relación entre el aumento generalizado de la adiposidad y la sensibilidad a la insulina indica que solo el 11% de la variabilidad individual en la sensibilidad a la insulina puede explicarse por el IMC. Sin embargo, si el aumento de peso ocurre en un contexto resistente a la insulina, hay una acumulación asimétrica de grasa que favorece el depósito intraabdominal, y la inflamación del tejido adiposo con la entrada de macrófagos y anormalidades en las adipocinas circulantes.

Un mayor aumento de peso puede empeorar la resistencia a la insulina e intensificar la inflamación, el estrés oxidativo y la intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, en muchas personas, pero no en todas, existe una interacción entre el exceso de adiposidad y la resistencia a la insulina que aumenta el riesgo de ECV.

La distribución anormal de la adiposidad refleja un desequilibrio de la ingesta calórica y el gasto de energía con una amplia variabilidad individual basada en factores primarios.

El aumento del tejido adiposo subcutáneo gluteofemoral está asociado con el atrapamiento de ácidos grasos libres (FFA, por su sigla en inglés), lo que disminuye la captación ectópica de FFA, los marcadores de resistencia a la insulina, la inflamación y el riesgo de ECV. De hecho, la grasa subcutánea de la pierna y el muslo -pero no del brazo-, ejercen importantes efectos cardiometabólicos protectores.

El tejido adiposo subcutáneo representa aproximadamente el 80% del tejido adiposo total y contribuye con la mayor cantidad de FFA al hígado. Debido a que el tejido adiposo disfuncional no puede acomodar adecuadamente el almacenamiento de combustible en el contexto de una ingesta calórica excesiva, los niveles de FFA aumentan y los lípidos ectópicos se acumulan en los tejidos que normalmente tienen poco o ningún almacenamiento de grasa.

Estos sitios ectópicos de almacenamiento de grasa incluyen:

  • músculo esquelético
  • hígado
  • epicardio (entre la pared externa del miocardio y la capa visceral del pericardio)
  • pericardio (entre las capas visceral y parietal del pericardio)
  • intestinos
  • riñones
  • páncreas

La función anormal de la adiposidad produce cambios en las firmas de adipocinas, las hormonas de saciedad circulantes y las consiguientes interacciones con los centros de saciedad en el hipotálamo y otros loci del sistema nervioso central que afectan el comportamiento alimentario. Estos cambios pueden promover la ingesta calórica y el mantenimiento de un exceso de masa de tejido adiposo.

Ante la pérdida de peso después de la intervención en el estilo de vida, las múltiples respuestas desadaptativas en las hormonas de saciedad, el gasto de energía y los factores psicológicos pueden hacer que el peso vuelva a niveles previamente altos de IMC.

Efectos de la adiposidad sobre la resistencia a la insulina.

La grasa ectópica contribuye a la resistencia a la insulina.

La grasa intrahepática, una forma de grasa ectópica, está asociada con un aumento de los factores de riesgo cardiometabólico y ECV. Sin embargo, hay mucho que aprender sobre el valor predictivo de la grasa ectópica y más específicamente de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en ABCD y CMBCD.

Los pacientes con IMC en el rango de sobrepeso u obesidad pueden ser sensibles a la insulina y no tener un mayor riesgo de DM2 y/o ECV. A veces se hace referencia a estos pacientes como "obesos metabólicamente sanos".

La asociación fisiopatológica y epidemiológica de un IMC levemente aumentado con menores riesgos y un mejor pronóstico para ciertas enfermedades crónicas, incluida la ECV, se conoce como "la paradoja de la obesidad" y puede ser el resultado de una causalidad inversa.

Efectos de la adiposidad sobre la disfunción de la célula β. En un modelo murino, el estado fisiopatológico obeso está asociado con la expansión local de los macrófagos en los islotes de Langerhans, que afectan la función de las células B.

Otra explicación implica la autofagia anormal, que interrumpe la función de las células B y, por lo tanto, en el contexto de la resistencia a la insulina relacionada con ABCD, prepara el escenario para la hiperglucemia y la progresión a prediabetes y diabetes tipo 2.

Estos y otros mecanismos conectan la obesidad, el consumo excesivo de calorías y la resistencia a la insulina con el agotamiento de las células B. Cada una de estas vías es un objetivo candidato para detener la progresión de ABCD a resistencia a la insulina.

Efectos de la adiposidad en la ECV. Además de las vías donde la cantidad de adiposidad induce resistencia a la insulina, también hay vías donde la distribución anormal de la adiposidad, particularmente entre diferentes etnias, se asocia con un mayor riesgo y mortalidad por ECV.

La asociación del tejido adiposo epicárdico con la ECV fue más pronunciada en las mujeres, y un incidental  aumento del riesgo cardiometabólico fue asociado con los cambios de adiposidad subyacentes, o por los efectos directos de la grasa epicárdica en las estructuras vecinas.

Curiosamente, el tejido adiposo epicárdico y visceral se asoció positivamente con la carga aterosclerótica, mientras que el tejido adiposo subcutáneo tuvo una asociación negativa. El tejido adiposo epicárdico también se asoció con inflamación vascular y rigidez arterial, puntuación de esclerosis de la válvula aórtica, hipertrofia del ventrículo izquierdo y fibrosis / apoptosis de cardiomiocitos y apnea obstructiva del sueño.

El tejido adiposo epicárdico segrega más fosfolipasa A2 II con isquemia, lo que resulta en una mayor hidrólisis de fosfolípidos y la generación de FFA local. El aumento de la producción de FFA por el tejido adiposo epicárdico afecta la propagación del impulso nervioso y el desarrollo de arritmias.

 

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