Síndrome respiratorio de Oriente Medio | 29 ENE 20

Nitazoxanida, un nuevo fármaco candidato para el tratamiento del coronavirus

La nitazoxanida es un agente antiviral de amplio espectro que se encuentra en fase de desarrollo clínico para el tratamiento de la gripe y otras infecciones respiratorias virales.
Autor/a: Jean-Francois Rossignol  Fuente: Journal of Infection and Public Health (2016) 9, 227—230 http://dx.doi.org/10.1016/j.jiph.2016.04.001 Nitazoxanide, a new drug candidate forthe treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus

Resumen

  • La nitazoxanida es un agente antiviral de amplio espectro que se encuentra en fase de desarrollo clínico para el tratamiento de la gripe y otras infecciones respiratorias virales.
     
  • La nitazoxanida exhibe actividad in vitro contra el virus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) y otros coronavirus, inhibiendo la expresión de la proteína viral N. La nitazoxanida también suprime la producción de citoquinas proinflamatorias en células mononucleares de sangre periférica y suprime la producción de interleucina.
     
  • Después de haberse utilizado ampliamente en ensayos clínicos y en experiencias posteriores a la comercialización, la nitazoxanida es un candidato farmacológico atractivo para el tratamiento del síndrome respiratorio de Oriente Medio.
     
  •  La investigación futura debe incluir estudios de mecanismos in vitro, modelos animales de infección por MERS-CoV, ensayos clínicos, incluidos ensayos de rango de dosis y evaluación de la terapia de combinación con otros posibles antivirales de MERS-CoV.

 

Introducción

El coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) es una enfermedad viral emergente de preocupación mundial. Más de tres años después del primer descubrimiento de MERS-CoV en 2012, quedan preguntas fundamentales relacionadas con su epidemiología, patogénesis, respuestas inmunes y tratamiento óptimo.

Sin embargo, se asocia con una alta tasa de mortalidad y no existe un tratamiento viral aprobado. Las terapias dirigidas al huésped y la reutilización de los medicamentos existentes se han propuesto como estrategias prometedoras para el desarrollo de la terapia antiviral específica para MERS-CoV .

La nitazoxanida es un agente antiviral de amplio espectro en desarrollo para el tratamiento de la influenza y otras infecciones respiratorias virales. Originalmente desarrollado como un agente antiprotozoario, las formulaciones de dosificación de liberación inmediata de nitazoxanida tienen licencia en los Estados Unidos para tratamiento de infecciones intestinales causadas por Cryptosporidium parvum y en toda América Latina, India, Bangladesh y Egipto como un agente antiparasitario de espectro amplio

Se ha desarrollado una nueva tableta oral de liberación prolongada para administrar el medicamento de manera sistemática, y la nitazoxanida se está reutilizando para su uso en el tratamiento de infecciones respiratorias virales. Actualmente se encuentra en fase 3 de desarrollo clínico para el tratamiento de la influenza aguda no complicada.

Además de virus de la influenza, la tizoxanida inhibe la replicación de una amplia gama de otros virus de ARN y ADN en ensayos de cultivo celular, incluidos el virus sincitial respiratorio, parainfluenza, coronavirus, rotavirus, norovirus, hepatitis B, hepatitis C, dengue, fiebre amarilla, encefalitis japonesa y virus de inmunodeficiencia humana.

La actividad antiviral de amplio espectro de tizoxanide se atribuye a la interferencia con las vías reguladas por el huésped involucradas en la replicación viral, en lugar de un mecanismo dirigido al virus. Estas vías pueden incluir vías de señalización de interferón o mTORC1. En el caso de la gripe, la tizoxanida en última instancia bloquea la maduración de la hemaglutinina viral en la etapa postraduccional. No afecta la glucoproteína neuraminidasa (el objetivo del oseltamivir, el zanamivir y el peramivir) o la proteína M2 (el objetivo de la amantadina), y no tiene ningún efecto sobre la infectividad viral, la adsorción o la entrada en las células objetivo.

Es importante destacar que la nitazoxanida se ha estudiado ampliamente en humanos y se ha sometido a pruebas preclínicas y clínicas requeridas para obtener la licencia en los Estados Unidos como tratamiento de la diarrea causada por Cryptosporidium parvum y Giardia lamblia. La exposición en ensayos clínicos ha incluido una experiencia específica en pacientes con influenza y enfermedades similares a la gripe y en cursos prolongados de tratamiento (hasta 48 semanas) en pacientes con hepatitis C crónica.

En todo el mundo, se estima que más de 150 millones de personas han sido tratadas con nitazoxanida para el tratamiento de infecciones parasitarias intestinales.

Actividad in vitro contra MERS-CoV y otros coronavirus

Los estudios in vitro han demostrado que la tizoxanida inhibe la replicación del coronavirus canino S-378 cultivado en células A72 con una CI50 de 1 g / ml. Otros estudios han demostrado que la nitazoxanida inhibe el coronavirus murino, la cepa del virus de la hepatitis de ratón A59 (MHV-A59), la cepa de coronavirus bovino L9 (BCoV-L9) y el coronavirus humano 4408 (HECoV-4408) en el astrocitoma de ratón DBT y células de fibroblastos 17Cl-1 CI50 de aproximadamente 0.3 g / ml.

En los estudios, la nitazoxanida inhibió la expresión de la proteína N viral. El compuesto original, la nitazoxanida y el metabolito, la tizoxanida, generalmente muestran una actividad inhibitoria similar contra los virus in vitro. Se ha demostrado que ambos compuestos inhiben el MERS-CoV cultivado en células LLC-MK2 con IC50 de 0,92 y 0,83 g / ml para nitazoxanida y tizoxanida, respectivamente. En particular, estas IC50 in vitro son similares a las observadas para la influenza y otros virus.

 

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