Envejecimiento vascular (en ratones) | 11 DIC 19

La disfunción mitocondrial asociada a la edad acelera la aterogénesis

Nuevas ideas sobre el efecto del envejecimiento en la enfermedad cardiovascular
Autor: Daniel J Tyrrell, Muriel Blin, Jianrui Song, Sherri Wood, Min Zhang, Daniel A Beard, and Daniel Goldstein Fuente: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315644Circulation Research Age-Associated Mitochondrial Dysfunction Accelerates Atherogenesis

Universidad de Michigan

(en ratones)

Los adultos mayores tienen más probabilidades de tener, y morir de, enfermedades cardiovasculares que sus contrapartes más jóvenes. Una nueva investigación en ciencias básicas encuentra razones para vincular el envejecimiento biológico con el desarrollo de arterias estrechas y endurecidas, independientemente de otros factores de riesgo como el colesterol alto.

El autor principal Daniel Goldstein, M.D., del Centro Cardiovascular Frankel de Michigan Medicine, dice que el nuevo artículo de Investigación de Circulación de su equipo es el primero en analizar el efecto biológico del envejecimiento de la hiperlipidemia en la aterogénesis.

"Identificamos una nueva vía dentro de la aorta por la cual la disfunción mitocondrial y la citocina proinflamatoria IL-6 coexisten en un circuito de retroalimentación positiva con el envejecimiento para promover la aterosclerosis", dice Goldstein sobre el trabajo del equipo utilizando modelos de ratón de enfermedad cardiovascular y envejecimiento. .

Los investigadores informaron que los ratones viejos tenían aterogénesis más severa que los ratones jóvenes, incluso cuando ambos grupos tenían niveles de colesterol similares durante el mismo período de tiempo.

La disminución de la función mitocondrial puede conducir a la producción de especies reactivas de oxígeno que podrían afectar el estado inflamatorio y el metabolismo de una célula.

Investigaciones futuras, entonces, podrían investigar terapias para mitigar los efectos del envejecimiento vascular antes de que el colesterol alto se convierta en un problema, con el objetivo de reducir el desarrollo de aterogénesis en primer lugar, dicen Goldstein y sus colegas.


Discusión

Nuestro trabajo revela que, antes de la hiperlipidemia, el envejecimiento eleva la IL-6 dentro de la aorta y afecta la función mitocondrial. Esto se acompaña de un aumento de los niveles de Parkin y una mitofagia elevada dentro de la aorta, lo que probablemente se deba a la mayor eliminación de las mitocondrias disfuncionales.

Nuestro estudio sugiere que la elevación relacionada con la edad en IL-6 y el deterioro de la función mitocondrial "preparan" la vasculatura para promover la aterogénesis: los ratones envejecidos con un grado similar de hiperlipidemia que los ratones jóvenes mostraron una aterogénesis más severa.

Por lo tanto, nuestro estudio identificó una vía de envejecimiento vascular antes de la hiperlipidemia y vinculó esta vía a la aterogénesis.

Aunque los estudios epidemiológicos clínicos han identificado el envejecimiento como un fuerte factor de riesgo para la aterosclerosis, estos estudios clínicos no separan el envejecimiento biológico de la exposición crónica a los factores de riesgo aterogénico, en particular la hiperlipidemia.

Lamentablemente, los modelos aterogénicos murinos actualmente empleados, por ejemplo, ratones Apoe - / - y Ldlr - / -, tampoco han logrado separar los efectos biológicos del envejecimiento de la hiperlipidemia crónica, ya que estos ratones exhiben hiperlipidemia desde la edad adulta temprana.

Un estudio de momias antiguas indica que la aterosclerosis ocurrió antes de la era moderna, una vez antes de que muchos factores de riesgo aterogénicos comunes como la hipercolesterolemia probablemente fueran evidentes.

En este estudio, la presencia de aterosclerosis, documentada por la tomografía computarizada de rayos X, se correlacionó con la edad hasta la quinta década, aunque las lesiones vasculares se redujeron durante la sexta década de la vida, lo que complica la contribución del envejecimiento a la enfermedad vascular.

Según estos estudios, existe una falta de evidencia que relacione directamente el envejecimiento biológico con la aterosclerosis. Nuestro estudio ha resuelto este problema a través de nuestro enfoque para inducir hiperlipidemia en WT jóvenes y ancianos.r

El enfoque PCSK9-AAV, combinado con un WD, indujo un grado similar de hiperlipidemia en ratones jóvenes y adultos, y muestra inequívocamente que el envejecimiento biológico, antes de la hiperlipidemia, aumenta la aterogénesis.

Nuestro estudio ha vinculado definitivamente el envejecimiento biológico con la aterogénesis. Específicamente, nuestro trabajo ha revelado que el envejecimiento, independiente de la hiperlipidemia crónica, conduce a niveles elevados de IL-6, función mitocondrial vascular deteriorada y mitofagia mejorada.

Estas alteraciones dentro de la vasculatura antes de la hiperlipidemia "ceban" la vasculatura para mejorar la aterogénesis durante la hiperlipidemia.

Conclusiones:

  • Antes de la hiperlipidemia, el envejecimiento eleva la IL-6 y deteriora la función mitocondrial dentro de la aorta, asociada con mitofagia mejorada y niveles elevados de Parkin.
     
  • Estos cambios asociados con la edad preparan la vasculatura para exacerbar la aterogénesis en la hiperlipidemia aguda.
     
  • Nuestro trabajo implica que las nuevas terapias destinadas a mejorar la bioenergética mitocondrial vascular o reducir la inflamación antes de la hiperlipidemia pueden reducir la aterosclerosis relacionada con la edad.
 

Comentarios

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