Anemia prenatal materna y trastornos del neurodesarrollo

Introducción

La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro son frecuentes durante el embarazo, con una prevalencia estimada del 30% al 50% y del 15% al ??20%, respectivamente.¹ Las demandas de hierro aumentan en el embarazo para apoyar el crecimiento del feto y la placenta y expandir la masa de glóbulos rojos materna.² 

La ferropenia severa en la madre puede provocar deficiencia neonatal de hierro, pudiendo llevar a déficit cognitivo y conductual en el niño.^3,4 Estudios de suplementación materna con hierro y riesgo en la descendencia de trastornos del desarrollo neurológico, como el trastorno del espectro autista (TEA), han dado resultados variables.^5,6

A menudo, el TEA coexiste con trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) y discapacidad intelectual (DI).^7,8 Esta presentación comórbida podría ser el resultado de causas compartidas que involucran factores hereditarios y no heredables que ocurren durante ventanas relevantes del desarrollo neurológico.^9-11 El objetivo de este estudio fue examinar la asociación entre la anemia prenatal materna y el riesgo de TEA, TDAH y DI en la descendencia.

Métodos

> Población de estudio

Se utilizaron datos de la Cohorte Juvenil de Estocolmo, una cohorte prospectiva basada en registros de individuos nacidos y resididos en Estocolmo. Se incluyeron todos los individuos no adoptados nacidos del 1 de enero de 1987 al 31 de diciembre de 2010 en Suecia, con un registro completo en el Registro Médico de Nacimientos y con residencia en Estocolmo por más de 4 años. Se excluyeron los individuos afectados por un trastorno congénito asociado con DI (por ejemplo, Síndrome de Down).¹³

> Determinación de casos

Se consideraron 3 resultados potencialmente superpuestos: cualquier TEA, cualquier TDAH y cualquier DI. También se consideraron 5 resultados mutuamente excluyentes: solo TEA (sin TDAH ni DI), solo TDAH (sin TEA o DI), DI sin TEA (sin TEA, pero sin excluir TDAH), TEA con DI (sin excluir TDAH) y TEA con TDAH (sin DI).

> Anemia

La anemia materna se definió mediante el código diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades como una anemia que complica el embarazo o una anemia por deficiencia de hierro  registrada hasta 1 año calendario antes del nacimiento de la persona índice registrada en el Registro Médico de Nacimientos y en el Registro Nacional de Pacientes.

El nivel de hemoglobina se examina un mínimo de 3 veces durante el embarazo (aproximadamente en las semanas gestacionales 10, 25 y 37), con mediciones adicionales según necesidad. Para determinar las ventanas críticas de exposición, se consideró la primera fecha de diagnóstico de anemia en relación al período gestacional de embarazo.

La semana gestacional al momento del diagnóstico no pudo establecerse para 1286 mujeres (4,2% de las mujeres que recibieron diagnóstico de anemia).

> Análisis estadístico

Para examinar la asociación entre anemia materna y riesgo de TEA, TDAH y DI en la descendencia, el modelo 1 se ajustó solo para sexo y año de nacimiento. El modelo 2 representó el sexo; año de nacimiento; nivel educativo y socioeconómico de los padres; país materno de origen, índice de masa corporal (IMC) materno, edad, antecedentes psiquiátricos, e infección durante el embarazo; parto múltiple; e intervalo entre embarazos (IEE).

Este análisis se repitió después de clasificar la exposición por tiempo de diagnóstico materno de anemia: diagnóstico temprano de anemia (≤30 semanas), diagnóstico tardío de anemia (> 30 semanas), o sin anemia (referencia). Se seleccionó el primer punto de corte que incluyó casos de TEA, TDAH y DI para permitir análisis ajustados.

Dado que la prevalencia de anemia materna fue considerablemente menor antes de 1997 indicando un potencial sub-diagnóstico,²⁰ se repitió el análisis principal después de la estratificación por año de nacimiento (<1997 o ≥1997).

Además, las asociaciones entre la anemia materna y los trastornos del neurodesarrollo en la descendencia pueden ser confusas por factores no observados, como la responsabilidad genética compartida. Para evaluar esta posibilidad, se compararon los hermanos expuestos a anemia con los no expuestos en términos de riesgo de TEA, TDAH o DI, con ajuste por factores que a menudo no son compartidos por ellos: sexo, año de nacimiento e IEE.

La anemia materna puede conducir a resultados obstétricos adversos,²¹ que a su vez pueden estar asociados con un mayor riesgo de TEA, TDAH y DI. Se examinó esta situación mediante las siguientes covariables: tamaño para la edad gestacional (pequeño para la edad gestacional o puntaje z ≤ −2; grande para la edad gestacional o puntaje z ≥ 2; o normal), bajo puntaje de Apgar (<7) 5 minutos después del nacimiento (sí o no), cesárea (sí o no) y edad gestacional al nacer (<37 semanas, 37-42 semanas, o > 42 semanas).

El nacimiento pretérmino con menos de 37 semanas se categorizó para indicar si el parto comenzó espontáneamente o estaba médicamente indicado (inducción o cesárea). Se realizó un análisis de mediación para explorar los mecanismos por los cuales la anemia puede estar asociada con un aumento del  riesgo de TEA, TDAH y DI, estimando relaciones directas e indirectas.

Como se sospechó un sub-diagnóstico de anemia antes de 1997 y dado que el error de medición no diferencial de la exposición podía sesgar las estimaciones,²³ se repitió el análisis de mediación excluyendo los individuos nacidos antes de ese año. Los nacimientos múltiples fueron excluidos del análisis de mediación.

Resultados

Un total de 532.232 niños (272.884 [51,3%] varones) de entre 6 y 29 años de edad al final del seguimiento (edad media [DE] 17,6 [7,1] años) y sus 299.768 madres fueron incluidos en el  estudio. En 31.018 embarazos (5,8%), las madres fueron diagnosticadas con anemia.

De estos diagnósticos, 1534 (5.0%) ocurrieron antes de las 30 semanas y 28.198 (90.9%) ocurrieron después de las 30 semanas de embarazo.

El diagnóstico de anemia fue más común entre las madres con sobrepeso y obesidad en comparación con las madres de peso normal, entre las madres mayores de 40 años en comparación con las menores de 25 años, entre madres con antecedentes psiquiátricos, en familias en el quintil de ingresos más alto en comparación con el más bajo, en mujeres primíparas, y en madres con un IEE de más de 5 años en comparación con mujeres multíparas con 2 a 5 años entre embarazos, en partos múltiples, y entre las madres que fueron hospitalizadas por infección durante el embarazo.

En contraste, la anemia de inicio temprano ocurrió con mayor frecuencia en madres con menor nivel de educación, en familias con menos recursos, en madres de bajo peso comparadas con madres de peso normal, y entre madres más jóvenes.

Los niños nacidos de madres con anemia diagnosticada a las 30 semanas o menos tuvieron más probabilidades de nacer prematuros o pequeños para la edad gestacional, mientras que los niños cuyas madres fueron diagnosticadas con anemia con ≥ 30 semanas de embarazo tuvieron más probabilidades de nacer después del término y de ser grandes para la edad gestacional.

En los análisis primarios se observó un pequeño aumento del riesgo de TEA, TDAH y DI en descendientes de madres con anemia en los modelos crudos. Los riesgos también fueron elevados al considerar los grupos diagnósticos mutuamente excluyentes, aunque la asociación no fue estadísticamente significativa para los diagnósticos de DI sin TEA, TEA con DI y TEA con TDAH.

Después de la estratificación por el momento del diagnóstico de anemia, el riesgo de TDAH y de DI se incrementó entre los descendientes de madres con diagnóstico temprano de anemia (≤ 30 semanas) en modelos crudos.

Por el contrario, el riesgo de TDAH y de DI no aumentó entre los descendientes de madres con anemia más tardía (> 30 semanas de embarazo). El riesgo de TEA se asoció tanto con diagnóstico de anemia temprana como tardía, aunque la asociación con la anemia precoz fue más pronunciada.

Cuando se consideraron los grupos diagnósticos mutuamente excluyentes, el diagnóstico temprano de anemia se asoció con mayor riesgo de TDAH, DI sin TEA, y TEA con DI. El riesgo de TEA se incrementó entre los niños de madres con diagnóstico tardío de anemia. En el análisis continuo, se observó un patrón de riesgo decreciente con el diagnóstico de anemia más tardío en la gestación para todos los resultados excepto para el TEA con TDAH.