La epidemia de "diabesidad" a la luz de la Teoría de la Evolución

Introducción

Las epidemias mundiales de obesidad y diabetes que emergen rápidamente (un vínculo denominado 'diabesidad') están estrechamente asociadas con el desarrollo económico y la 'transición nutricional', un término que se refiere a los cambios en las dietas humanas que se han producido en las últimas décadas, asociados con cambios en cómo se producen, distribuyen y consumen los alimentos.

La transición nutricional se produjo por primera vez en países de altos ingresos, pero ahora se está produciendo más rápidamente en países de ingresos bajos y medianos, y por lo tanto está exponiendo a todas las poblaciones humanas, a diferentes tasas, a múltiples factores que afectan el metabolismo y la fisiología cardiometabólica.

Muchos componentes de la transición nutricional ahora se conceptualizan como el "nicho obesogénico", que abarca dietas poco saludables, comportamiento sedentario, sueño perturbado y muchas presiones relacionadas que emanan del entorno más amplio.

Si bien las causas inmediatas de la obesidad y la disfunción metabólica están bien establecidas, una perspectiva evolutiva ayuda a comprender por qué los humanos son propensos a la diabetes en entornos obesogénicos.

La susceptibilidad a la diabetes no es exclusiva de los humanos, y también se observa en primates mantenidos en cautiverio.

La investigación sobre roedores ha puesto de relieve muchos componentes relevantes de la fisiología y el comportamiento de los mamíferos. Sin embargo, debemos entender por qué los humanos como especie son actualmente propensos a la diabesidad, y por qué algunas poblaciones e individuos son más susceptibles que otras.

El modelo metabólico básico

La obesidad representa un estado de exceso de gordura corporal, generalmente evaluado de forma relativamente cruda con el IMC.

La diabetes abarca una constelación de afecciones en las que se altera la regulación del azúcar en la sangre, lo que puede provocar daños en los tejidos y un riesgo cardiovascular elevado, pero aquí abordamos en dos tipos estrechamente asociados con la obesidad: diabetes mellitus tipo 2 y diabetes mellitus gestacional ( GDM), que propaga los efectos de la disfunción metabólica materna al desarrollo fetal.

La diabetes tipo 2 se consideró inicialmente una enfermedad de "inicio en el adulto", siendo la obesidad el principal factor de riesgo fenotípico. Ahora se caracteriza como una enfermedad de "dos golpes", donde los efectos de la resistencia a la insulina en el tejido muscular se ven exacerbados por la incapacidad de las células beta pancreáticas para suministrar insulina adecuada para compensarla.

En la década de 1990, los estudios epidemiológicos clásicos mostraron que la desnutrición fetal e infantil reduce el crecimiento del páncreas y la masa muscular, interpretados como ajustes del desarrollo que protegen el cerebro vulnerable a costa de un mayor riesgo de diabetes en la edad adulta (la hipótesis del fenotipo ahorrativo).

Esta diabetes tipo 2 reconceptualizada como una condición en la cual la obesidad adulta y el estilo de vida poco saludable promueven la resistencia a la insulina, mientras que la restricción temprana del crecimiento contribuye a la disfunción de las células beta pancreáticas.

Partiendo de la hipótesis del fenotipo ahorrador, desarrollamos un modelo más amplio de riesgo de enfermedad, enfatizando dos factores de riesgo genéricos:

(1)  Capacidad metabólica, incorporando rasgos que promueven la capacidad de homeostasis.

(2) Carga metabólica, incorporando rasgos fenotípicos que desafían la homeostasis.

Los aspectos clave de la capacidad metabólica están en relación con la diabetes son la función pancreática (producción de insulina) y la masa muscular (clave para el aclaramiento de glucosa), los cuales están fuertemente influenciados por el crecimiento fetal e infantil.

Los componentes clave de la carga metabólica relacionados con la diabetes son la adiposidad (especialmente la adiposidad abdominal), la carga glucémica en la dieta, el estilo de vida sedentario y el estrés psicosocial, todo lo cual perturba el control glucémico y promueve el estrés oxidativo y la inflamación crónica, aunque otros componentes de la carga, como la infección y el tabaquismo, también tienen un impacto en la función cardiometabólica.

La carga metabólica puede considerarse parte del "fenotipo extendido" del individuo, integrando rasgos físicos con comportamientos voluntarios y exposiciones ambientales involuntarias.

El modelo conceptual de capacidad-carga. (a) Una mayor capacidad metabólica promueve la homeostasis glucémica; sin embargo, el desarrollo de la capacidad metabólica en la vida temprana está influenciado negativamente por varios componentes de la desnutrición materna. La carga metabólica es perjudicial para la homeostasis glucémica, lo que lleva a niveles más altos de azúcar en la sangre, y una serie de componentes del estilo de vida de un individuo exacerban este efecto. (b) Diagrama tridimensional de las asociaciones interactivas de capacidad metabólica y carga con riesgo de diabetes. (a) Adaptado de [30] bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY), que permite su uso, distribución o reproducción en otros foros.

Se espera que el riesgo de diabetes aumente directamente con la carga e inversamente con la capacidad, a través de asociaciones interactivas de dosis-respuesta.

Esta predicción está estrechamente relacionada con los datos de grandes cohortes: el peso al nacer (un marcador útil de capacidad metabólica) muestra solo un débil asociación con diabetes entre adultos que viven estilos de vida saludables (baja carga metabólica), pero una fuerte asociación inversa con riesgo de diabetes entre adultos con múltiples componentes de un estilo de vida poco saludable (alta carga metabólica).

La hipótesis del fenotipo ahorrador identificó la combinación de la variabilidad del crecimiento temprano y la sobrenutrición posterior como clave para la etiología de la diabetes en el curso de la vida. Un mecanismo complementario comprende factores genéticos (por ejemplo, el gen de la glucoquinasa) que contribuyen tanto al bajo peso al nacer como al posterior riesgo de diabetes (la hipótesis del genotipo ahorrador).

La validez de la hipótesis del fenotipo ahorrativo se ve respaldada por el aumento del riesgo de diabetes en la descendencia concebida después de que la madre misma desarrollara diabetes [vs] antes.

A medida que la obesidad materna se hizo más común, surgió una segunda vía de desarrollo: la obesidad materna y la DMG exponen al feto a un exceso de suministro de combustible, lo que induce cambios en el fenotipo pancreático junto con un depósito excesivo de grasa antes del nacimiento.

En este escenario, la madre una vez más limita la capacidad metabólica de la descendencia, a través de su incapacidad para mantener la homeostasis glucémica durante el embarazo, elevando la carga metabólica de la descendencia antes del nacimiento con consecuencias metabólicas adversas a largo plazo. La asociación del peso al nacer con la diabetes tiene, por lo tanto, forma de J, con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 con bajo y alto peso al nacer.

Este modelo fisiológico básico nos permite considerar las implicaciones de la variabilidad fenotípica para el riesgo de diabetes en diferentes escalas de tiempo. A muy largo plazo, por ejemplo, los hominidos y los humanos parecen haber desarrollado niveles más bajos de masa muscular y una mayor adiposidad en relación con otros primates, especialmente en las hembras.

Sin embargo, los efectos "tóxicos" de una mayor gordura en hembras humanas se han resuelto parcialmente por la coevolución de una distribución más gluteo-femoral de la grasa, que parece beneficiosa para la sensibilidad a la insulina.

En general, esto sugiere que los humanos desarrollaron una susceptibilidad elevada a la diabetes en comparación con otros primates, que pueden activarse en la exposición a ambientes obesogénicos. De acuerdo con esta hipótesis, los marcadores de capacidad y carga metabólica también se correlacionan con la variabilidad en la prevalencia de diabetes en las poblaciones humanas contemporáneas.

Enfoques evolutivos de la variabilidad contemporánea en el riesgo de diabetes

Para desarrollar una perspectiva evolutiva sobre la epidemia de diabesidad, necesitamos un modelo teórico amplio de cómo las tensiones ecológicas dan forma a la variabilidad tanto en la capacidad metabólica como en la carga, ya sea a través de la adaptación genética a largo plazo o mediante la plasticidad del curso de la vida.

La teoría de la historia de vida evolutiva supone que todos los organismos están bajo presión selectiva para recolectar recursos del medio ambiente y asignarlos a funciones biológicas para maximizar la aptitud física. Aquellos organismos que hacen el mejor uso de la energía a lo largo de la vida deberían recibir los mayores beneficios de aptitud física.

La energía se asigna entre cuatro funciones, a saber:

1. Mantenimiento (homeostasis)
2. Crecimiento
3. Reproducción
4. Defensa contra patógenos y depredadores

El aumento de la inversión en cualquiera de los rasgos reduce la asignación de energía a los otros rasgos, lo que resulta en compensaciones entre ellos. De manera similar, los factores que afectan las compensaciones del historial de vida materna afectan la asignación de energía a la próxima generación.

Teoría de la historia de vida y compensaciones en la asignación de energía. (a) El modelo básico supone que la energía debe asignarse entre cuatro rasgos competitivos. (b) Un ejemplo de una compensación, donde la activación de la función inmune para superar una infección reduce temporalmente la disponibilidad de energía para otras funciones. (c) Un modelo intergeneracional, donde el presupuesto de energía de la descendencia durante la vida temprana está determinado por las compensaciones de la historia de vida realizadas por la madre. Las asignaciones de descendientes para el mantenimiento y el crecimiento (resaltadas en gris) son especialmente sensibles a esta asignación materna durante las "ventanas críticas de desarrollo" tempranas, generando efectos de por vida en el riesgo de diabetes.

La teoría de la historia de vida se vincula fácilmente con el modelo de capacidad-carga descrito anteriormente.

Primero, la inversión temprana en capacidad metabólica beneficia el "mantenimiento" homeostático a lo largo de la vida.

En segundo lugar, muchas compensaciones que promueven la supervivencia y reproducción inmediatas también elevan la carga metabólica. Los ejemplos incluyen la respuesta al estrés, la activación inmune y el almacenamiento de energía en el tejido adiposo, ya que esto promueve la inflamación crónica. Sobre esta base, las tensiones ecológicas que afectan el metabolismo dan forma inherente al riesgo de diabetes de forma acumulativa a lo largo de la vida.