El rol de la progesterona, leptina y aldosterona | 11 SEP 19

¿Por qué las mujeres jóvenes obesas tienen alto riesgo CV?

La progesterona impulsa las diferencias de sexo en la expresión endotelial de mineralocorticoides y predispone a la disfunción endotelial inducida por leptina
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Autor: Jessica L. Faulkner, Simone Kennard, Anne-Cecile Huby, Galina Antonova, et al Fuente: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12802 Hypertension. 2019;74:678–686 Progesterone Predisposes Females to Obesity-Associated Leptin-Mediated Endothelial Dysfunction via Upregulating Endothelial MR (Mineralocorticoid Receptor) Expression

Resumen

La evidencia clínica convincente indica que la obesidad y sus anormalidades metabólicas asociadas reemplazan los efectos protectores de las hormonas sexuales femeninas y predisponen a las mujeres premenopáusicas a la enfermedad cardiovascular.

Los mecanismos subyacentes permanecen mal definidos; sin embargo, estudios recientes han implicado la sobreactivación del eje aldosterona-MR (receptor de mineralocorticoides) como causa de riesgo cardiovascular específico del sexo en mujeres obesas.

La evidencia experimental indica que la MR en las células endoteliales contribuye a la disfunción endotelial inducida por leptina asociada a la obesidad en modelos experimentales femeninos, sin embargo, los mecanismos vasculares específicos a través de los cuales las mujeres están predispuestas a una mayor activación de la MR endotelial siguen siendo desconocidos.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la expresión endógena de MR endotelial es mayor en mujeres que en hombres, lo que las predispone a la disfunción endotelial mediada por leptina asociada a la obesidad.

Descubrimos que la expresión de MR endotelial es mayor en los vasos sanguíneos de ratones hembra y humanos en comparación con los de los machos, y además, que la activación de PrR (receptor de progesterona) en las células endoteliales es el mecanismo impulsor de los aumentos dependientes del sexo en la expresión de MR endotelial en las hembras.

Además, mostramos que la eliminación genética de MR endotelial o PrR en ratones hembras previene la disfunción endotelial inducida por leptina, proporcionando evidencia directa de que la interacción entre PrR y MR media en el deterioro endotelial asociado a la obesidad en hembras.

En conjunto, estos nuevos hallazgos sugieren que la progesterona impulsa las diferencias de sexo en la expresión endotelial de MR y predispone a las hembras a la disfunción endotelial inducida por leptina, lo que indica que los antagonistas de MR pueden ser una terapia prometedora específica para el sexo para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en premenopáusicas obesas mujer.

Comentarios

Ante la obesidad, la hormona sexual progesterona que ayuda a las mujeres a quedar embarazadas también parece aumentar el riesgo temprano de enfermedad cardiovascular, informan los investigadores.

Las mujeres premenopáusicas se consideran protegidas de las enfermedades cardiovasculares, pero la evidencia indica que la obesidad puede negar esos beneficios y, de hecho, ponerlas en un riesgo aún mayor que los hombres, pero la forma en que eso ocurre sigue siendo un misterio en desarrollo.

"La pregunta que teníamos es exactamente qué está sucediendo con estas mujeres jóvenes", dice el Dr. Eric Belin de Chantemele, fisiólogo del Centro de Biología Vascular y Departamento de Medicina del Colegio Médico de Georgia en la Universidad de Augusta.

A medida que avanzan por el camino hacia cómo se pierde su protección, los investigadores ahora han documentado altos niveles de un receptor para la hormona aldosterona, que puede dañar la vasculatura, en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, y que la progesterona permite los altos niveles de la expresión del receptor que encontraron, dice Belin de Chantemele.

Los últimos hallazgos, publicados en la revista Hypertension, fueron consistentes tanto en modelos animales como, por primera vez, en vasos sanguíneos humanos.

El autor correspondiente, Belin de Chantemele, y sus colegas razonaron y ahora han confirmado que las mujeres simplemente tienen una mayor expresión de estos receptores de mineralocorticoides en las células endoteliales.

Las mujeres también tienen niveles naturalmente más altos de la hormona aldosterona, y ante la obesidad, producen aún más hormona, que es perjudicial para los vasos sanguíneos en estos niveles ahora muy altos.

En niveles altos, la aldosterona, que tiene un efecto directo sobre la presión arterial al regular el equilibrio de agua y sal en el cuerpo, provoca inflamación; arterias rígidas y cicatrizadas; agrandamiento del corazón y más, pero la forma en que los niveles hormonales aumentan tanto en la obesidad fue una de las incógnitas.

Un punto de partida anterior para esta tormenta perfecta parece ser el hecho de que la grasa produce la hormona leptina de saciedad, y las mujeres generalmente producen más leptina por peso de grasa que los hombres.

Con la obesidad, los hombres y las mujeres obviamente producen más leptina porque tienen más tejido adiposo, pero el cerebro deja de ser sensible a la señal de leptina y el sistema cardiovascular comienza a prestar más atención.

En los hombres, la leptina activa el sistema nervioso simpático, el llamado sistema de lucha o huida que acelera los latidos y aumenta la presión arterial, pero ese sistema no suele activarse en las mujeres más jóvenes, incluso ante la obesidad. En su búsqueda para encontrar lo que estaba sucediendo en estas mujeres, el equipo de MCG encontró los niveles de aldosterona "altísimos" en sus modelos de investigación.

Belin de Chantemele y sus colegas informaron en Circulation en 2015 que en las mujeres, los niveles más altos de leptina provocan que las glándulas suprarrenales produzcan más hormona. Sus hallazgos en ese momento ya apuntaban hacia una intervención dirigida para mujeres premenopáusicas con obesidad y, de hecho, ya existen medicamentos más antiguos, como el diurético espironolactona, que se dirigen a la aldosterona al bloquear su receptor. Los hallazgos más recientes parecen fortalecer el objetivo.

Habían razonado que, al igual que los niveles naturalmente más altos de aldosterona, las mujeres también tienen más receptores para esa hormona en sus células endoteliales.

Nuevamente descubrieron que era correcto en sus modelos animales y, por primera vez, también en los vasos sanguíneos humanos, extraídos durante el curso habitual de la cirugía por el cirujano cardiotorácico MCG y el coinvestigador Dr. Vijay Patel.

"Como médicos, siempre preguntamos por qué los pacientes desarrollan esto", dice Patel, quien ha estado haciendo cirugía cardiotorácica durante dos décadas. Señala que los años más recientes han visto un cambio hacia más pacientes femeninas en general, ahora alrededor de un tercio de los pacientes que opera en el Centro Médico de la UA, y a menudo son relativamente jóvenes y también tienen sobrepeso u obesidad. También a menudo tienen otros factores compuestos como diabetes y tabaquismo.

Para comprender mejor las diferencias de sexo en el proceso de la enfermedad que puede llevar a los pacientes al quirófano, los investigadores eliminaron el receptor de mineralocorticoides o el receptor de progesterona en ratones hembra.

Descubrieron que ambas deleciones evitaban la disfunción de los vasos sanguíneos que generalmente seguía, lo que ilustra una clara asociación entre los dos. Pero fue la progesterona la que realmente impulsó las diferencias sexuales en la expresión de los receptores de mineralocorticoides en las células endoteliales. De hecho, simplemente noquear el receptor de progesterona también suprimió el receptor de aldosterona, dice la doctora y primera autora posdoctoral, la Dra. Jessica Faulkner.

Cuando Faulkner extirpó los ovarios, que producen estrógenos y progesterona, los ratones hembras tenían esencialmente el mismo número de receptores de mineralocorticoides en las células endoteliales que sus contrapartes machos. Luego devolvió las hormonas sexuales femeninas estrógeno y progesterona, tanto por separado como juntas, a niveles similares a los que se encuentran en las píldoras anticonceptivas.

Encontró que era la progesterona, no el estrógeno, lo que restauraba la expresión típicamente más alta de estos receptores en las mujeres. Agregar progesterona a las células endoteliales humanas invocó una respuesta similar.

"Básicamente, creemos que la progesterona es algún tipo de mecanismo evolutivo para el sustento de una mayor expresión del receptor de mineralocorticoides en la vasculatura de las mujeres", dice ella. Eso puede relacionarse con la reproducción y el embarazo porque la progesterona es alta en el embarazo y el tono vascular es muy importante tanto para el bebé como para la madre.

Cuando la obesidad no es un factor, los altos niveles de ambos probablemente no sean algo malo, agrega. Los investigadores aún no saben si la progesterona también aumenta con la obesidad, pero existe evidencia de que, en general, la obesidad elimina el equilibrio de las hormonas y ahora están analizando específicamente la progesterona.

Señalan que puede haber otros factores además de la progesterona y la obesidad que aumentan los receptores de aldosterona en las células endoteliales, pero en este punto parece que solo está sucediendo en las mujeres.

Otro factor que están observando es el alto nivel de azúcar en la sangre. También quieren saber si los factores además de los niveles más altos de leptina pueden conducir a niveles más altos de aldosterona en estas mujeres.

La fuerza de su estudio más reciente es que, gracias a la cooperación de Patel y los pacientes, han podido ver que lo que están encontrando en los animales se sostiene en los humanos, dice Belin de Chantemele.

La mejor atención para los pacientes con enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en Georgia y los Estados Unidos, es definitivamente el resultado final, dice Patel. "Sabemos que hay ciertos factores de riesgo que podemos ayudar a modificar, pero hay mucho más que los cinco factores de riesgo predominantes que vemos", dice Patel, de contribuyentes como el colesterol alto y el tabaquismo.

Al cirujano del corazón le gustaría ver estudios en mujeres jóvenes con obesidad que estén tomando un bloqueador de los receptores de mineralocorticoides, en comparación con los medicamentos recetados más comúnmente para problemas como la presión arterial alta, y comparar su impacto en el desarrollo de la enfermedad.

Sacar este tipo de datos de grandes estudios que ya se han realizado probablemente sería una forma más rápida de ver si el trabajo prometedor de sus colegas de investigación continúa desempeñándose en estudios en humanos.

 

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