Puntajes de riesgo genético | 11 AGO 19

Nuevos estudios destacan las causas del vitiligo

Los factores genéticos y ambientales juegan un papel importante
Autor/a: Genevieve H.L. Roberts, Subrata Paul, Daniel Yorgov, Stephanie A. Santorico, Richard A. Spritz Fuente: AJHG DOI:https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.06.013 Family Clustering of Autoimmune Vitiligo Results Principally from Polygenic Inheritance of Common Risk Alleles

Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado

Un par de nuevos artículos publicados por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado indican que los factores genéticos y ambientales juegan un papel importante en la aparición del vitiligo, una enfermedad autoinmune que provoca Pérdida de color en las manchas de la piel.

Los hallazgos también muestran que, si bien las herramientas para la comprensión científica de la base genética de una enfermedad compleja como el vitiligo han avanzado, todavía hay muchos otros factores aún no identificados que contribuyen al inicio del vitiligo.

"El vitiligo ha sido quizás la más fácil de todas las enfermedades complejas de resolver", dijo el autor principal Richard A. Spritz, MD, director del Programa de Genética Médica Humana y profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de CU.

"A través de años de estudios previos, hemos identificado lo que podría llamarse una 'lista de partes de vitiligo' de 50 genes contribuyentes comunes / variantes de riesgo".

Spritz y sus coautores revisaron dos tipos de casos de vitiligo: simplex y multiplex.

  1. En la mayoría de los casos, el vitiligo aparece en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad, que se conocen como casos simples.
     
  2. En los casos multiplex, hay otros miembros de la familia con vitiligo.

Un artículo de Spritz y sus coautores en el American Journal of Human Genetics combina las 50 variantes comunes de riesgo de vitiligo para hacer una "puntuación de riesgo genético" del vitiligo, y luego comparó los casos simplex y multiplex.

"El documento podría llamarse un primer capítulo del 'manual de instrucciones para el vitiligo'", dijo Spritz. "Descubrimos que el puntaje de riesgo genético del vitiligo es más alto en las familias multiplex que en los casos simples, y los parientes más afectados en la familia mayor es el puntaje de riesgo.

Eso significa que el vitiligo en las familias multiplex y los casos simplex es básicamente el mismo, pero que las familias con múltiples familiares afectados tienen un mayor riesgo genético. Eso significa que los mismos tratamientos probablemente serán efectivos en ambos tipos de casos".

Ese hallazgo complica la capacidad de los científicos y médicos que desean predecir quién podría verse afectado por el vitiligo.

Los casos simples y los casos múltiples parecen involucrar principalmente las mismas variantes genéticas subyacentes, con diferentes pacientes que tienen diferentes combinaciones de variantes de riesgo genético.

Tal descubrimiento complica el uso de la medicina predictiva personalizada para diagnosticar y tratar enfermedades complejas, dijo Spritz, porque no parece haber subgrupos de pacientes genéticamente definidos con una biología subyacente diferente que puedan responder de manera diferente a los tratamientos personalizados.

Además de Spritz, los autores del artículo son Genevieve H.L. Roberts, un candidato a doctorado en genética y genómica médica humana en CU Anschutz Medical Campus al momento de escribir el artículo; Subrata Paul, candidato a doctorado en estadística en CU Denver; Daniel Yorgov, PhD, profesor asistente de estadística aplicada en la Universidad de Purdue Fort Wayne; y Stephanie Santorico, PhD, profesora y directora de programas estadísticos en la Escuela de Salud Pública de Colorado.

En el segundo artículo, que se publica como una carta al editor en el Journal of Investigative Dermatology, Spritz y sus coautores señalan que la edad promedio de aparición del vitiligo en pacientes ha cambiado drásticamente en las últimas décadas.

"El vitiligo pasó de ser principalmente de inicio pediátrico a ser principalmente una enfermedad de inicio en adultos durante el período 1970-2004", dijo Spritz.

"Eso es sorprendente. Nuestros genes no han cambiado durante ese período de tiempo; genes alterados o incluso efectos genéticos no parecen ser la causa. Esto debe reflejar algún cambio ambiental beneficioso que de alguna manera retrasa o reduce el desencadenamiento del vitiligo en personas que están genéticamente susceptible. ¿Qué era? No lo sabemos ".

Los autores escriben que uno o más cambios ambientales parecen haber alterado el desencadenamiento del vitiligo y el inicio tardío de la enfermedad, con un patrón similar tanto en América del Norte como en Europa. "Si bien este cambio aparentemente beneficioso proporciona un camino extraordinario para descubrir los desencadenantes ambientales del vitiligo, la cantidad de candidatos potenciales es enorme", escriben Spritz y sus colegas.

Entre algunas de las posibilidades en los Estados Unidos: las Actas de Aire Limpio de 1963 y 1970, el Tratado de Prohibición de Pruebas Nucleares de 1963, la Ley de Calidad del Agua de 1969, el establecimiento de la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional en 1970. Globalmente, los protectores solares con factor de protección solar se introdujeron en 1974.

Incluso los hábitos alimenticios pueden contribuir. Los autores señalan que el consumo de yogur se hizo más común a principios de la década de 1970, lo que potencialmente alteró el microbioma intestinal para muchas personas.

Resumen

El vitiligo es una enfermedad autoinmune que produce parches de piel y cabello despigmentados. Estudios previos de asociación de todo el genoma (GWAS) de vitiligo han identificado 50 loci de susceptibilidad. Las variantes en los loci asociados son generalmente comunes y tienen pequeños efectos individuales sobre el riesgo.

La mayoría de los casos de vitiligo son "simples", donde no hay antecedentes familiares de vitiligo, aunque ocasionalmente se produce una agrupación familiar de vitiligo, y algunas familias "multiplex" reportan numerosos parientes cercanos cercanos.

Aquí, investigamos si el vitiligo simplex y múltiplex comprenden diferentes subtipos de enfermedades con diferentes etiologías genéticas subyacentes. Desarrollamos y comparamos el rendimiento de varias puntuaciones de riesgo poligénico de vitiligo diferentes derivadas de los datos de GWAS.

Al utilizar el puntaje de riesgo de mejor desempeño, encontramos una mayor carga poligénica de alelos de riesgo identificados por GWAS en casos de vitiligo múltiple en relación con casos simples. Además, encontramos evidencia de transmisión poligénica de alelos comunes de riesgo de tamaño de bajo efecto dentro de las familias afectadas por el vitiligo múltiple.

Nuestros hallazgos sugieren fuertemente que la agrupación familiar de vitiligo implica una alta carga de las mismas variantes comunes de tamaño de bajo efecto que son relevantes en casos simples.

Además, encontramos que una variante dentro de la región de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) contribuye desproporcionadamente más al riesgo en casos de vitiligo múltiple que en casos simples, apoyando un papel especial para el desencadenamiento inmune adaptativo en la etiología de los casos múltiples.

Sugerimos que los puntajes de riesgo genético pueden ser una herramienta útil para analizar la arquitectura genética de los subtipos de enfermedades clínicas e identificar sujetos con etiologías inusuales para futuras investigaciones.

 

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