Síndrome circadiano: una nueva entidad

> Reloj circadiano y desorden metabólico

El sistema circadiano es el principal regulador de casi todos los aspectos de la salud y el metabolismo. El cerebro humano tiene un “reloj corporal” maestro que se encuentra en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo y determina nuestros ritmos diarios, fenómeno también descrito en casi todos los organismos vivientes.

Este reloj maestro regula el metabolismo corporal a través del control de las funciones corporales, la sincronización de los relojes periféricos en casi todas las células del cuerpo, entre ellas los tejidos principales como el corazón, el hígado, el músculo y el tejido adiposo.

Los ritmos circadianos son afectados por las señales ambientales

La luz es el principal estímulo que influye sobre el reloj circadiano maestro, activando o desactivando los genes que controlan la función del reloj interno de cada persona. Otros factores ambientales son el cambio de temperatura y el consumo de alimentos, que afectan principalmente a los relojes periféricos.

Una perspectiva general importante la constituye la creciente epidemia global de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y de enfermedad cardiovascular (ECV) frente a los enormes cambios producidos en Occidente en las décadas recientes con la globalización y la modernización.

Entre ellos se encuentran los cambios en la exposición a la luz debidos al extenso uso de la luz artificial, la temperatura ambiental controlada, la disponibilidad constante de alimentos, el estrés social y laboral, el creciente trabajo por turnos, el vuelo en jets con cambios en las zonas horarias y los cambios en la alimentación. En vista de esto se sugirió que los trastornos del ritmo circadiano resultantes podrían contribuir de manera importante en las epidemias globales contemporáneas de DMT2, ECV y obesidad.

> Componentes del síndrome metabólico y desorden circadiano

El síndrome metabólico, el grupo de factores de riesgo cardiometabólico y enfermedades asociadas, es responsable de grandes costos sanitarios y socioeconómicos, debido principalmente a la morbimortalidad resultante por enfermedades no trasmisibles, entre ellas obesidad, DMT2, ECV, cáncer y trastornos del estado de ánimo. Se asocia con frecuencia con otras enfermedades, como trastornos del sueño y depresión, trastornos cognitivos e hígado graso no alcohólico (HGNA).

La alteración de los ritmos circadianos se ha asociado con obesidad, DMT2, ECV e hipertensión, todos componentes del síndrome metabólico. Los trabajadores por turnos o las personas que duermen mal son más propensos a sufrir obesidad y DMT2 debido a alteración del reloj circadiano.

Se debate sobre la existencia de una etiología subyacente común que explicaría este agrupamiento de determinantes de riesgo cardiometabólico y las enfermedades asociadas. Hay numerosas hipótesis al respecto, pero escaso consenso sobre la etiología. Los autores de ese trabajo proponen el concepto de síndrome circadiano como el síndrome metabólico o más.

En su trabajo de 2011 ‘The Metabolic Syndrome: time to get off the merry-go-round’, Gerry Reaven acordó con la crítica del síndrome que efectúan Zimmet y col, debido a la falta de homogeneidad de los componentes del síndrome, sus criterios diagnósticos y puntos de corte y la cantidad de componentes necesarios para el diagnóstico.

Cuestionó el valor del síndrome metabólico para identificar personas aparentemente sanas, pero con aumento del riesgo de ECV y DMT2. Argumentó que, de toda la vasta información publicada sobre el síndrome metabólico muy poca había proporcionado nuevos conocimientos fisiopatológicos y no apoyó la utilidad de este síndrome como categoría diagnóstica. Reaven refuerza así los argumentos de los autores para crear el síndrome circadiano.

El síndrome metabólico solo reconoce unos pocos de los componentes etiológicos de lo que constituye el síndrome circadiano propuesto y no dice prácticamente nada sobre su verdadera etiología.

Al incluir las enfermedades como nuevos componentes e incorporar la función del sistema circadiano, tenemos una base etiológica mucho más sólida. Además, proporciona un constructo fisiopatológico más lógico y una plataforma clínica para la intervención y prevención de una diversidad de enfermedades no trasmisibles y no solo la ECV y la DMT2.

Más recientemente se sugirió que la epigenética participa como conductora del conjunto cardiometabólico. La metilación del ADN es el mecanismo por el que factores como la alimentación y el ejercicio pueden modificar la predisposición genética a la enfermedad.

Repasando la metilación del ADN en trastornos metabólicos, Barries y Zierath observaron que es una importante modificación epigenética que controla la expresión de los genes en los estados fisiológicos y patológicos. Señalaron que trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad se asocian con alteraciones profundas de la expresión de los genes a través de la metilación del ADN causada por factores genéticos y ambientales.

Cambios epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de las histonas se pueden transmitir a través de las generaciones, ya sea directamente, al persistir a través de la meiosis o indirectamente a través de la replicación en la generación siguiente de las condiciones ambientales en las que se produjo el cambio epigenético. Además, el medio ambiente actual aumenta el riesgo de enfermedades metabólicas crónicas y ECV. Los procesos epigenéticos son un mecanismo clave que altera la susceptibilidad individual al desarrollo de enfermedades no trasmisibles como la DMT2 y la ECV.

> El síndrome metabólico: controversia sobre su importancia y su definición

El término síndrome metabólico sigue siendo el más aceptado para describir este conjunto de factores de riesgo de ECV relacionados metabólicamente a pesar de firmes intentos de descartarlo como entidad clínica.

En 2005, una declaración conjunta de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) ‘The Metabolic Syndrome: time for a critical appraisal’ afirmó que la definición del síndrome metabólico era poco precisa, que no había certeza con respecto a su patogénesis y que se dudaba acerca de su valor como marcador de riesgo de ECV.

Señalaron también la falta de demasiada información importante como para que se lo considerara como un síndrome.

Independientemente de esto, diferentes organizaciones propusieron componentes y criterios diagnósticos contradictorios para el síndrome metabólico en las últimas décadas. Se creó así mucha confusión, afectando adversamente los intentos de obtener consenso universal sobre el tema.

En 2009, un consorcio formado por las siguientes instituciones: International Diabetes Federation (IDF), Task Force on Epidemiology and Prevention, National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association, World Heart Federation, International Atherosclerosis Society e International Association for the Study of Obesity, emitió una declaración conjunta, ‘Harmonizing the Metabolic Syndrome’. El objetivo fue proporcionar la base para confirmar los componentes clave que definían al síndrome metabólico.

Llegaron a la conclusión de que existe un conjunto de factores de riesgo para la ECV y la DMT2, que se conoce como síndrome metabólico. Estos factores de riesgo son hipertensión, dislipidemia (aumento de los triglicéridos y disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad, aumento de la glucosa en ayunas y obesidad central. Agregaron que se debería emplear un solo conjunto de puntos de corte para todos los componentes excepto la circunferencia de la cintura.

Sin embargo todavía quedaba la incertidumbre sobre la existencia de una característica etiológica común y central para explicar el agrupamiento de estos factores de riesgo y además las enfermedades asociadas como los trastornos del sueño, la depresión y el HGNA.

Esto proporciona las bases para la propuesta sobre la evidencia que relaciona no solo el agrupamiento cardiometabólico, sino también sus enfermedades asociadas. Cada vez más investigaciones las asocian con alteraciones del ritmo circadiano y la epigénetica.

Los autores proponen que el conjunto del síndrome metabólico y las enfermedades asociadas se consideren todos juntos y se los denomine síndrome circadiano.

Hay evidencia creciente para relacionar estos factores de riesgo cardiometabólico y las enfermedades asociadas con las alteraciones del ritmo circadiano, lo que sugiere que todos o la mayoría de los componentes del conjunto podrían tener una etiología común.

La evidencia sugiere que las alteraciones del ritmo circadiano corporal pueden tener una importancia central. Así, es razonable proponer que la alteración circadiana podría conducir a este conjunto frecuente de factores de riesgo y enfermedades, entre ellos DMT2, ECV, envejecimiento, hipertensión, apnea del sueño, HGNA y depresión, así como algunos otros factores de riesgo de ECV, como la dislipidemia.

Debido a esto y a la creciente evidencia de vinculación con el ritmo circadiano es que los autores proponen modificar la versión actual “armonizada” del síndrome metabólico, incluir las enfermedades asociadas y denominarlo “síndrome circadiano”.

La siguiente revisión proporciona la base para la sugerencia de los autores de que las alteraciones del ritmo circadiano serían la base del agrupamiento de lo que parecieran ser fenómenos biológicos separados. Desarrollos recientes en epigenética también podrían proporcionar la base para conocer mejor los mecanismos fisiopatológicos de lo que hoy llamamos síndrome metabólico.

El interés en este concepto del papel esencial del ritmo circadiano en la salud y la enfermedad no es nuevo. En 2006, Staels, en su trabajo ‘When the clock stops ticking, Metabolic Syndrome explodes’, señaló estudios, recientes en ese momento, que mostraban que la alteración del ritmo circadiano producía cambios fisiopatológicos parecidos al síndrome metabólico.

En 2008 en un editorial, ‘The clock stopped, never to go again….’ Grant sugirió que el conocimiento completo de la función del reloj corporal endógeno podría tener consecuencias importantes en nuestro punto de vista sobre enfermedades complejas como la diabetes y la ECV.