Mecanismos inmunitarios | 05 JUL 19

¿Por qué los bebés son más propensos que los adultos a morir de sepsis?

Los científicos del Centro de Investigación sobre Enfermedades Inflamatorias muestran por qué los pacientes pediátricos con sepsis sufren más inflamación y lesiones en los órganos que los adultos. Se pueden probar nuevas estrategias de tratamiento
1
1
Autor: David F. Colón, Carlos W. Wanderley, Marcelo Franchin, Camila M. Silva, Carlos H. Hiroki, et al Fuente: BMC Crital Care Neutrophil extracellular traps (NETs) exacerbate severity of infant sepsis


Crédito: imagen: Mariana J. Kaplan / NIAMS Rama de autoinmunidad sistémica

Científicos afiliados al Centro de Investigación sobre Enfermedades Inflamatorias (CRID en Ribeirão Preto, Estado de São Paulo (Brasil), identificaron un mecanismo inmunológico que hace que los bebés tengan más probabilidades de morir a causa de la sepsis. El estudio se publica), en Critical Care.

Los científicos planean probar nuevos enfoques terapéuticos basados ??en el descubrimiento. "Estamos diseñando un ensayo clínico con medicamentos que han sido aprobados para uso humano y se sabe que inducen este mecanismo inmunológico.

El objetivo es mejorar la tasa de supervivencia de los bebés con sepsis", dijo Fernando de Queiroz Cunha, investigador principal de CRID. CRID es uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (RIDC financiados por la Fundación de Investigación de São Paulo - FAPESP).

La sepsis es una inflamación sistémica que generalmente se desencadena por una infección bacteriana localizada que se sale de control. La respuesta inmune del cuerpo para combatir el patógeno termina dañando múltiples órganos y tejidos.

Los síntomas incluyen fiebre o baja temperatura, dificultad para respirar, presión arterial baja, ritmo cardíaco acelerado y un recuento de glóbulos blancos anormalmente alto o bajo.

La condición puede permanecer activa incluso después de que se haya eliminado la amenaza inicial. Su forma más grave puede provocar lesiones que deterioran la función de los órganos vitales, el shock séptico y la muerte.

"En cualquier modelo animal experimental de sepsis, todos los parámetros utilizados para medir la gravedad de la afección son más altos en los bebés. Hay más respuesta inflamatoria sistémica, más daño orgánico y mayor mortalidad", dijo Cunha, que es profesora titular en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

En los humanos, es más difícil comparar las tasas de mortalidad infantil y adulta, explicó, porque, antes de contraer la sepsis, el paciente adulto puede haberse debilitado por enfermedades como la diabetes, el cáncer, la insuficiencia cardíaca o la hipertensión (presión arterial alta). "La mayoría de los adultos que mueren como resultado de un shock séptico ya tenían problemas de salud graves", dijo Cunha.

Dado su conocimiento de que la lesión orgánica es más grave en individuos jóvenes, tanto humanos como murinos, el grupo decidió determinar exactamente qué sustancias produce el sistema inmunológico durante la sepsis.

Su hipótesis era que las células de defensa en los bebés deben producir más sustancias oxidantes, como los radicales libres de oxígeno y nitrógeno.

Lo que encontraron, sin embargo, fue lo contrario.

"Nos tomó mucho tiempo entender por qué los bebés tienen más lesiones en los tejidos si producen cantidades más pequeñas de radicales libres. Finalmente, decidimos investigar las NET (trampas extracelulares de neutrófilos)", dijo Cunha.

Los neutrófilos son glóbulos blancos que forman la línea frontal del sistema inmunológico, fagocitando (matando) bacterias, hongos y virus. Las NET son estructuras compuestas de ADN y proteínas granulares que atrapan y matan rápidamente los patógenos.

"Este mecanismo inmunitario se describió por primera vez hace unos diez años. En algunas situaciones, por razones poco conocidas, el sistema inmunitario activa una enzima llamada PAD-4, que aumenta la permeabilidad del núcleo de neutrófilos. Cuando esto sucede, el material genético en el núcleo descompone y forma redes, que son liberadas por la célula en el medio extracelular para atrapar y matar las bacterias", dijo Cunha.

Las redes generalmente se activan por infecciones bacterianas, agregó, así como algunos virus, como el chikungunya, el arbovirus que causa la mayor cantidad de lesiones en los tejidos. El mecanismo también se produce en algunos trastornos autoinmunes. "El principal problema es que las NET no solo son tóxicas para los patógenos: también dañan las células humanas. De hecho, causan más daño que el oxígeno y los radicales libres de nitrógeno".

Las pruebas con pacientes pediátricos se realizaron en colaboración con un grupo de investigación dirigido por la profesora Ana Paula Carlotti, adjunta a la UCI en el hospital general y de enseñanza (Hospital das Clínicas) de la FMRP-USP.

El análisis de laboratorio mostró que los neutrófilos de los bebés produjeron un 40% más de NET que los tomados de los adultos, en el caso de los humanos. La diferencia fue del 60% en ratones. El grupo se propuso utilizar modelos experimentales para comprender cómo funciona este mecanismo inmunológico en la sepsis.

Trampas desactivadas

Los experimentos con ratones incluyeron un grupo de bebés de dos semanas de edad y un grupo de adultos jóvenes sanos. Ambos recibieron una inyección intraperitoneal de bacterias intestinales y desarrollaron sepsis.

"Una dosis de bacteria suficiente para matar al 100% de los bebés mató solo al 50% de los adultos. Esa es una diferencia significativa. Además, en los días posteriores a la inyección, los ratones bebés mostraron niveles más altos de bacteriemia [bacterias en el torrente sanguíneo] y de "Marcadores bioquímicos que indican lesiones en los órganos", dijo Cunha.

Cuando los NET se descomponían con la ADNasa humana recombinante (un medicamento utilizado para tratar la fibrosis quística), la tasa de supervivencia aumentó de 0 a 50% en el grupo infantil. En el grupo de adultos, la proporción de ratones que sobrevivieron a la sepsis aumentó del 50% al 60%.

"La diferencia entre los grupos cuando se trató con DNasa fue pequeña, lo que muestra claramente que una mayor susceptibilidad infantil se asocia con niveles más altos de NET", dijo Cunha.

En otro experimento, el grupo reemplazó la DNasa con un compuesto diseñado para inhibir la PAD-4, la enzima que desencadena la activación de las NET. En este caso, la tasa de supervivencia para el grupo infantil fue del 40%.

"Fue algo menos efectivo que la DNasa porque en realidad no es un inhibidor específico de PAD-4. Uno de nuestros objetivos para futuras investigaciones es el desarrollo de un medicamento específico para inhibir la PAD-4", dijo Cunha.

El grupo analizó la expresión del gen PAD-4, que codifica la enzima PAD-4, en neutrófilos de pacientes y de ratones. En ambos casos, la expresión de PAD-4 fue mayor en los bebés con sepsis que en los adultos con la misma condición. Las razones son desconocidas y actualmente están siendo buscadas por David Fernando Colón Morelo, el primer autor del artículo. Cunha es el supervisor de doctorado de Morelo.

Morelo tiene una beca de doctorado de la FAPESP y ahora está realizando una pasantía de investigación en la Universidad de Bonn en Alemania.

"También estamos estudiando el papel de las NET en otras enfermedades que involucran lesiones en los órganos, como la artritis reumatoide y el lupus", dijo Cunha.

 

Comentarios

Usted debe ingresar al sitio con su cuenta de usuario IntraMed para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión. Si ya tiene una cuenta IntraMed o desea registrase, ingrese aquí