Mecanismos y consecuencias clínicas | 08 JUL 19

Enfermedad cerebral de pequeños vasos

Numerosas personas son asintomáticas, pero cuando el número y el tipo de lesiones aumenta, se asocian con deterioro cognitivo, demencia, depresión, problemas de movilidad y aumento del riesgo de accidente cerebrovascular
Autor/a: Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M  Lancet Neurol 2019 Vol18, Issue 7
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Resumen

  • La enfermedad de pequeños vasos es un trastorno de los microvasos cerebrales que causa hiperintensidades de la sustancia blanca y otras alteraciones frecuentes, como pequeños infartos subcorticales y lagunas recientes, que se pueden ver en estudios por imágenes cerebrales.
     
  • A pesar de ser una causa frecuente de accidente cerebrovascular (ACV) y demencia vascular, la patogenia subyacente no se conoce bien.
     
  • Se identificaron varias manifestaciones de disfunción endotelial de los microvasos cerebrales, entre ellas disfunción de la barrera hematoencefálica, afectación de la vasodilatación, rigidez de los vasos, disfunción del flujo sanguíneo y del drenaje del líquido intersticial y rarefacción de la sustancia blanca, isquemia, inflamación, alteración de la mielina y neurodegeneración secundaria.
     
  • Las relaciones entre lesiones y síntomas son muy variables, pero se las conoce poco.
     
  • Es un importante desafío determinar qué funciones vasculares son más importantes en la patogenia, qué anomalías son reversibles y a que se debe la variabilidad de la progresión de las lesiones y la sintomatología.

 

Introducción

La enfermedad de pequeños vasos es un trastorno de las pequeñas arteriolas perforantes, capilares y probablemente vénulas cerebrales, que causa diversas lesiones observables en el examen anatomopatológico, en la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) del cerebro.

Las lesiones típicas de los pequeños vasos son hiperintensidades de la sustancia blanca de presunto origen vascular, lagunas, microhemorragias, siderosis superficiales, espacios perivasculares y microinfartos.

Numerosas personas afectadas permanecen asintomáticas, pero el aumento del número y el tipo de lesiones y la combinación de las mismas se asocian con deterioro cognitivo, demencia, depresión, problemas de movilidad, aumento del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y peor evolución tras un ACV.

Otras lesiones típicas de la enfermedad de pequeños vasos son pequeños infartos subcorticales (o lagunares) y hemorragia cerebral, que se manifiestan con ACV. Estos diversos cuadros clínicos en general se han considerado por separado en las investigaciones y en la clínica.

Sin embargo, la enfermedad de pequeños vasos causa alrededor del 25% de los ACV isquémicos y la mayoría de los ACV hemorrágicos, es la causa más frecuente de demencia vascular, a menudo ocurre con la enfermedad de Alzheimer y empeora el deterioro cognitivo. Contribuye así a alrededor del 50% de las demencias en todo el mundo.

El daño relacionado con la enfermedad de pequeños vasos no se limita a las lesiones visibles. Métodos de RMN más sensibles muestran que los cambios anatomopatológicos se producen en la sustancia blanca y la sustancia gris aparentemente normales, que empeoran a medida que las lesiones de pequeños vasos aumentan y que las fibras de sustancia blanca que pasan a través de las lesiones visibles se necrosan y conducen a degeneración secundaria de la corteza distal o el tronco encefálico.

Algunos métodos de RMN son exquisitamente sensibles a pequeños cambios en el contenido de los líquidos y estudios sugieren que las hiperintensidades de la sustancia blanca al menos en parte o en sus primaras etapas representan no solo desmielinización, sino zonas de aumento del líquido intersticial.

La enfermedad de pequeños vasos es cada vez más diversa e incluye formas familiares raras y formas esporádicas frecuentes, con subtipos aparentemente diferentes.

En esta revisión se analiza la enfermedad de pequeños vasos esporádica (no familiar), la forma clínica más frecuente, con atención en las causas consecuencias de las hiperintensidades y lagunas de la sustancia blanca, pequeños infartos subcorticales recientes y datos subvisibles.

La enfermedad de pequeños vasos como un trastorno dinámico de todo el cerebro

Estudios anatomopatológicos de la enfermedad de pequeños vasos describen anomalías de las arteriolas (arteriolosclerosis, lipohialinosis o necrosis fibrinoide) y factores de riesgo, especialmente hipertensión. En la arteriolosclerosis y la necrosis fibrinoide, la pared arteriolar está engrosada y la luz puede estar estrechada, ocluida o dilatada.

Los capilares y vénulas también pueden estar alterados y las lesiones de la enfermedad de pequeños vasos se pueden hallar en personas no hipertensas. Estos datos sugieren que la patogenia de la enfermedad de pequeños vasos es más compleja de lo que se pensaba. Se discute acerca de qué es lo que inicia las alteraciones microvasculares y de qué manera la disfunción de la pared arteriolar o capilar causa daño cerebral.

El endotelio arteriolar continúa en el capilar y la lesión cerebral hallada en la enfermedad de pequeños vasos no es solo periarteriolar. Por consiguiente, es importante también considerar cómo las células endoteliales de los capilares y los pericitos interactúan con los astrocitos, los oligodendrocitos y la microglía, que entre todos forman la unidad neuro-glio-vascular.

El mejor conocimiento de los mecanismos de la enfermedad de pequeños vasos es esencial para hallar la manera de prevenir el daño cerebral, retrasar el empeoramiento o incluso revertir el daño o intensificar la reparación para prevenir o rechazar las consecuencias clínicas negativas de la enfermedad.

La barrera hematoencefálica

Comenzando a nivel celular, el endotelio vascular, junto con una membrana basal especializada, los pericitos y los podocitos de los astrocitos, forma la barrera hematoencefálica.

El endotelio vascular también afecta la oxigenación cerebral, el transporte de metabolitos y el equilibrio del líquido intersticial a través de efectos sobre el flujo sanguíneo cerebral, transportadores activos y pasivos y depuración de los líquidos, la mayor parte de los cuales dependen de las interacciones entre las células endoteliales, los pericitos, los astrocitos y las células de la oligodendroglía.

Los oligodendrocitos forman mielina, que acelera la conducción de señales axónicas, están muy interconectados y proporcionan energía a los axones. Evidencia de la enfermedad de pequeños vasos tanto esporádica como monogénica sugiere que las células endoteliales disfuncionales pueden obstaculizar la formación y la reparación de mielina además de causar daño directo a la mielina debido a disfunción de los microvasos.

Los astrocitos conectan las neuronas con los capilares; con sus podocitos los astrocitos rodean la parte externa de las células endoteliales en un extremo y sus procesos sostienen las dendritas en el otro extremo. Ante la actividad neuronal, los astrocitos envían señales a las células endoteliales para aumentar el flujo sanguíneo local y asegurar el suministro de energía.

Los podocitos de los astrocitos tienen proteínas especiales de los canales de agua, llamadas aquaporina-4. Se cree que las moléculas de aquaporina-4 son importantes para regular el flujo de líquidos a través del espacio intersticial, ayudando así a mantener el ámbito intersticial necesario para la función neuronal normal. En zonas dañadas, las moléculas de aquaporina-4 se podrían reubicar en la parte externa del podocito de los astrocitos como se observa en las hiperintensidades de la sustancia blanca.

A nivel tisular, la disfunción de la barrera hematoencefálica podría tener varios efectos adversos: el derrame de líquidos, proteínas y otros constituyentes del plasma en los tejidos perivasculares podría aumentar el líquido intersticial (edema) y engrosar y endurecer las paredes de las arteriolas, afectando la vasodilatación, y el transporte de oxígeno y nutrientes. Los constituyentes de la sangre podrían ser perjudiciales de múltiples maneras, entre otras favoreciendo la inflamación.

El fibrinógeno bloquea la maduración del precursor de los oligodendrocitos, inhibiendo el mantenimiento y la reparación de la mielina. Favorece la formación de placas de amiloide-β y la pérdida de pericitos.

Los depósitos de fibrina perivascular están aumentados en pacientes con enfermedad de Alzheimer, proporcionando un posible vínculo mecanicista entre la enfermedad de pequeños vasos y la anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer.

La disfunción sutil de la barrera hematoencefálica se produce con el envejecimiento normal, pero podría acelerarse por predisposición genética.

La disfunción de la barrera hematoencefálica es peor en pacientes con demencia vascular y con enfermedad de Alzheimer.

Numerosos estudios clínicos muestran que hay disfunción de la barrera hematoencefálica en la enfermedad de pequeños vasos en pacientes con ACV, trastornos cognitivos o características de esta enfermedad en los análisis de sangre o en los estudios por imágenes.

La disfunción de la barrera hematoencefálica aumenta con el aumento de la carga de hiperintensidad de la sustancia blanca. La pérdida de impermeabilidad de la barrera hematoencefálica se observa en la sustancia blanca de aspecto normal de pacientes con enfermedad de pequeños vasos, empeora con la proximidad a la hiperintensidad de la sustancia blanca.

Tres estudios hallaron que la evolución a largo plazo se asociaba con alteración de la barrera hematoencefálica en la evaluación inicial.

Flujo sanguíneo cerebral

La alteración del flujo sanguíneo cerebral es otra manifestación de disfunción endotelial, pero la relación entre el flujo sanguíneo cerebral y la formación de las lesiones de la enfermedad de pequeños vasos es compleja.

Por ejemplo, en un metaanálisis de 38 estudios (n=4006), los pacientes con hiperintensidades de la sustancia blanca tuvieron menor flujo sanguíneo cerebral de reposo que los pacientes sin hipereintensidades, pero esta asociación desaparecía con el emparejamiento según la edad y la exclusión de los pacientes con demencia.

Este dato refleja que la alteración del flujo sanguíneo cerebral se produce tempranamente en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Además, la disminución del flujo sanguíneo cerebral en reposo podría reflejar la pérdida de tejido viable, en lugar de ser la causa de daño tisular.

El flujo cerebral en reposo no es un buen indicador del consumo de oxígeno o de la capacidad para ajustar el suministro a los tejidos según la demanda.

Un mejor indicador del nivel tisular adecuado de flujo sanguíneo cerebral en pacientes con enfermedad de pequeños vasos podría ser la reactividad cerebrovascular, que es la capacidad de las arteriolas y los capilares para dilatarse en respuesta al aumento de la actividad neuronal o a un desafío metabólico o vasodilataor, como respirar anhídrido carbónico al 6% en el aire inspirado.

Por ejemplo, pacientes con CADASIL tuvieron flujo sanguíneo cerebral en reposo relativamente normal, pero menor aumento local del flujo sanguíneo de la corteza cerebral en respuesta a la actividad neuronal.

Estudios transversales de participantes ≥65 años, personas con hiperintensidades de la sustancia blanca y personas con ACV leve muestran que la reactividad cerebrovascular disminuye con la edad, la hipertensión, en el ACV lagunar, y con la carga creciente de hiperintensidad de la sustancia blanca.

En estudios longitudinales, la reducción de la reactividad cerebrovascular podría pronosticar la progresión de la sustancia blanca de aspecto normal a las hiperintensidades de la sustancia blanca.

La reactividad cerebrovascular disminuyó en la sustancia gris y blanca profunda con el aumento de la presión sistólica, la presión del pulso y la pulsatilidad vascular endocraneal, pero la reducción de la reactividad cerebrovascular no se asoció con el flujo sanguíneo cerebral en reposo, lo que es similar a la disociación entre la reactividad cerebrovascular y el flujo sanguíneo cerebral observada en pacientes con CADASIL.

Aún se ignora la relación entre los diferentes componentes de la disfunción endotelial (disfunción de la barrera hematoencefálica, reactividad cerebrovascular, pulsatilidad endocraneal y flujo sanguíneo cerebral) y el orden en que se producen. Están en marcha estudios que miden todos estos parámetros simultáneamente.

Espacios perivasculares

Los líquidos y compuestos que penetran en el cerebro y los residuos generados se deben eliminar para mantener la función cerebral normal. Los principales conductos de drenaje son el perivascular o el paravascular, espacios que rodean los microvasos cerebrales y forman parte del sistema linfático.

Los espacios perivasculares son visibles en la RM con imágenes ponderadas en T1 y T2 como estructuras finas lineales o estructuras redondas con la intensidad del LCR paralelas a los vasos perforantes que se mostró que son arteriolas en la RM 7T.

Debido a las limitaciones de la tecnología de las RM en la pasado hay menos estudios de los espacios perivasculares que de las demás características de la enfermedad de pequeños vasos; por consiguiente estos espacios aún no se aceptan universalmente como un marcador de la enfermedad de pequeños vasos.

Sin embargo, los espacios perivasculares tal como se ven en la RM se asocian con varios factores relacionados con la enfermedad de pequeños vasos —hipertensión, marcadores de inflamación circulantes y deterioro cognitivo—que tiene gran tendencia hereditaria.

Además, la visibilidad del espacio perivascular aumentó con el aumento de las hiperintensidades de la sustancia blanca, de las microhemorragias en la angiopatía amiloide cerebral y en el ACV lagunar, intervino en la asociación entre marcadores inflamatorios del plasma e hiperitensidades de la sustancia blanca, podría pronosticar la progresión de las hiperintensidades de la sustancia blanca, y se asoció con disfunción de la barrera hematoencefálica y aumento endocraneal y extracraneal de la pulsatilidad vascular (rigidez).

Estos datos indican que los espacios perivasculares son marcadores importantes de varios procesos patológicos asociados con disfunción vascular que conducen al daño cerebral y, por lo tanto, no se deben ignorar en las investigaciones a futuro.

 

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