Beneficios del losartán en presencia de cáncer de ovario

Introducción y objetivos

En la mayoría de los casos, el tratamiento inicial de las pacientes con cáncer de ovario consiste en la cirugía de citorreducción y, con posterioridad, la aplicación de quimioterapia con carboplatino o cisplatino y paclitaxel o docetaxel. A pesar de la respuesta inicial al tratamiento, muchas pacientes presentarán recaídas y resistencia. Debido a los índices bajos de respuesta al tratamiento, es necesario contar con alternativas.

Los fármacos empleados en pacientes oncológicos deben alcanzar las células cancerosas; esto puede tener lugar mediante el torrente sanguíneo y el posterior pasaje de las drogas a través de la pared de los vasos y el tejido intersticial para llegar al tumor.

En carcinomas malignos desmoplásicos existe un nivel elevado de estrés sólido provocado por las células tumorales y estromales y la matriz extracelular fibrótica. El estrés sólido es una fuerza física que comprime los vasos sanguíneos tumorales, con la consiguiente reducción del flujo sanguíneo. Esto dificulta la distribución de los fármacos y la eficacia del tratamiento, además de generar resistencia debido a la hipoxia local.

El sistema renina-angiotensina (SRA) participa en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular y el equilibrio hidroelectrolítico.

En pacientes con carcinoma de ovario se observó un aumento del nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), responsable de la generación de angiotensina II bioactiva.

También se halló una asociación entre el aumento de la expresión del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) y la evolución desfavorable, y una correlación inversa entre el nivel de fibrosis tumoral y la supervivencia de las pacientes.

El losartán es un fármaco antihipertensivo que bloquea al receptor AT1. Según lo hallado en animales de experimentación, la droga disminuye la expresión intratumoral de trombospondina-1 (THBS-1), un activador del factor de crecimiento tumoral beta (TGF-beta) fibrinogénico.

Esto se asocia con disminución del colágeno y el hialuronano intratumoral. Como consecuencia, se observó reducción del estrés sólido y de la compresión de los vasos, y aumento de la perfusión vascular. Esto se tradujo en disminución de la hipoxia tumoral y en incremento de la distribución y la eficacia de las drogas.

Los autores del presente estudio evaluaron si la administración de losartán, al reducir la fibrosis del tejido tumoral en pacientes con cáncer de ovario, mejora la distribución y la eficacia de los fármacos quimioterápicos administrados por diferentes vías.

Métodos

El efecto del losartán fue evaluado en forma retrospectiva en dos modelos de cáncer de ovario ortotópico, en estadios IIIC o IV. Las células tumorales fueron implantadas en la cavidad peritoneal de ratones.

El crecimiento tumoral fue evaluado mediante un análisis genético. Luego, los ratones fueron divididos para recibir losartán o para integrar el grupo control.

Resultados

El tratamiento con losartán se asoció con disminución significativa del contenido de matriz extracelular en los tumores ováricos. Concretamente, se observó disminución de los niveles de colágeno e hialuronano y de los niveles de fibroblastos fibrogénicos.

También se registró reducción de la expresión de moléculas de la matriz, aunque la expresión de los genes fibrogénicos principales no disminuyó en forma significativa. Mediante los efectos antifibróticos, la exposición a la droga se asoció con la descompresión de los vasos mediante la disminución del estrés sólido y de la rigidez de la matriz extracelular.

El tratamiento con losartán se correlacionó, además, con mejoría de la perfusión y disminución de la hipoxia tumoral. No se observó la modificación de la densidad de vasos, pero aumentó la proporción de vasos perfundidos y, en consecuencia, disminuyó significativamente la hipoxia del tejido viable.

La administración de losartán aumentó la distribución de los quimioterápicos al tejido tumoral, gracias a la descompresión de los vasos y al aumento de la perfusión.

El análisis cuantitativo llevado a cabo permitió confirmar que el losartán aumentó significativamente el nivel de doxorrubicina intratumoral.

Asimismo, la aplicación de un modelo matemático permitió observar un aumento de la distribución de la droga y una mejoría de la eficacia de la quimioterapia ante la combinación con losartán. De acuerdo con los resultados del modelo aplicado, el tratamiento con losartán disminuye la presión del líquido intersticial, aumenta la distribución de oxígeno y mejora la distribución intratumoral de los fármacos quimioterápicos.