Insuficiencia suprarrenal pediátrica

Introducción

La insuficiencia suprarrenal (IS) puede ser causada por:

1. Destrucción o disfunción de la glándula suprarrenal (IS primaria, enfermedad de Addison)
2. Secreción deficiente de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) hipofisaria (IS secundaria)
3. Secreción deficiente de hormona liberadora corticotrópica (HLC) hipotalámica (IS terciaria).

La IS secundaria y terciaria también se conocen como IS central.

La IS primaria es rara, con una prevalencia de aproximadamente 93-140 por 1.000.000 [1–3]. La causa más común de IS primaria en niños es la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) que representa el 70% de los pacientes pediátricos con IS primaria, mientras que la adrenalitis autoinmune (enfermedad de Addison) representa hasta el 15% de los casos [4].

La causa más común de HSC es la deficiencia de 21-hidroxilasa, que representa ∼ 90% de todos los casos de HSC, con una incidencia de 1 en 14.000 nacidos vivos [5]. La IS secundaria debido a patología intracraneal también es rara y puede deberse a una deficiencia aislada de ACTH o HLC, o puede ser parte de otras deficiencias hormonales hipofisarias, llamadas hipopituitarismo.

La IS terciaria iatrogénica causada por supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) secundaria a la administración de glucocorticoides (GC) es la causa más frecuente de IS central, con una prevalencia estimada de 150-280 por 1.000.000 [6].

Esta revisión resume las etiologías, la presentación, el diagnóstico, y el tratamiento de la IS y destaca nuevas terapias.

Etiología y presentación de la insuficiencia suprarrenal

> IS primaria

La causa más común de IS primaria en niños es la HSC, que se debe a la deficiencia de una de varias enzimas requeridas para la síntesis suprarrenal de cortisol. La HSC puede estar asociada con deficiencia o exceso de aldosterona, según el tipo de deficiencia enzimática.

Más comúnmente, la HSC también puede asociarse con el exceso de andrógenos pero también puede estar en combinación con deficiencia de los mismos. Para todas las demás causas de IS primaria, las 3 zonas de la corteza suprarrenal suelen estar involucradas en un proceso de enfermedad.

El proceso puede ser local o una manifestación de trastornos sistémicos, como enfermedades autoinmunes (ya sea aisladas o como parte de un síndrome autoinmune poliglandular), enfermedades granulomatosas tales como tuberculosis e histoplasmosis, y hemorragia asociada a meningococcemia.

La IS primaria también puede deberse a enfermedades genéticas raras, que incluyen trastornos de la esteroidogénesis, defectos peroxisomales y desarrollo anormal de las glándulas suprarrenales debido a mutaciones (Tabla 1). El resultado es la secreción inadecuada de glucocorticoides, mineralocorticoides, y andrógenos.

Los lactantes con HSC perdedora de sal a menudo se presentan en la segunda semana de vida con signos de IS primaria aguda que incluyen deshidratación, pérdida de peso, letargo, hiponatremia, hiperkalemia e hipoglucemia. En niños mayores y adolescentes, los síntomas pueden incluir fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, crecimiento lento y ansia de sal.

La falta de retroalimentación negativa de cortisol aumenta la HLC hipotalámica, lo que lleva al aumento de la ACTH y de la hormona estimulante de melanocitos (HEM) hipofisarias, ambas derivadas de un precursor, la proopiomelanocortina (POMC).

Cuando la HLC se separa de la POMC, se libera simultáneamente la HEM. La elevación de ACTH y HEM causa hiperpigmentación de la piel y de las membranas mucosas, involucrando pliegues cutáneos, axilas, ingle, mucosa gingival, y cicatrices.

La deficiencia de aldosterona causa pérdida de sodio, lo que lleva a alteraciones electrolíticas, como hiponatremia, hiperkalemia, y acidosis metabólica. Los síntomas de deficiencia de aldosterona incluyen ansia de sal, anorexia, mareos, hipotensión, deshidratación, y pérdida de peso.

> IS secundaria

La IS secundaria o IS central se produce por secreción deficiente de ACTH hipofisaria o HLC hipotalámica y la consecuente insuficiente secreción suprarrenal de cortisol (Tabla 1). La presentación clínica de la IS central es similar a la de la IS primaria pero sin pérdida de sal, porque la secreción de aldosterona es normal, siendo regulada por la vía renina-aldosterona.

Por lo tanto, la deshidratación, la hipotensión, la hiponatremia y la hiperkalemia no suelen estar presentes. Con la ausencia de una mayor producción de ACTH, los pacientes con IS secundaria no tienen hiperpigmentación.

En la deficiencia aislada de ACTH o en combinación con deficiencia de hormona de crecimiento como parte del hipopituitarismo, puede ocurrir hipoglucemia que si es severa puede llevar a convulsiones y coma [8].

Diagnóstico de la IS

Debido a que los signos y síntomas de la IS son inespecíficos, los clínicos deben tener alto índice de sospecha.

Los electrolitos séricos a menudo proporcionan una pista para el diagnóstico, ya que la hiponatremia con o sin hiperkalemia es común en pacientes con IS primaria.

• La hiponatremia con ausencia de hiperkalemia en la IS primaria puede explicarse por los vómitos continuos, un síntoma común en la presentación [9].
   
• La hiponatremia es muy frecuente en la IS primaria por deficiencia de aldosterona.
   
• Sin embargo, la hiponatremia también se puede observar en pacientes con IS central. La explicación de esto es la hipersecreción de vasopresina que resulta en retención de agua [10].

La falta de retroalimentación negativa del cortisol no solo aumenta la HLC hipotalámica sino que también aumenta la síntesis y secreción de vasopresina. Se puede observar hipoglucemia tanto en la IS primaria como en la secundaria, y puede ser más pronunciada en la IS secundaria en combinación con deficiencia de hormona de crecimiento.

La hipoglucemia puede ser un síntoma de presentación; por lo tanto, la investigación de laboratorio debe incluir cortisol sérico, extraído al momento de la hipoglucemia. Los pacientes con IS tienen gluconeogénesis  y glucogénesis hepática alteradas; por lo tanto, la hipoglucemia puede asociarse con cetosis.

En la IS primaria con crisis perdedora de sal, la actividad de la renina plasmática es elevada, mientras que la secreción de aldosterona es baja. La excreción urinaria de sodio y cloro aumenta y la de potasio disminuye.

La prueba más definitiva es la medición de los niveles de cortisol sérico.

Un cortisol matutino de <3 µg/dl es indicativo de insuficiencia suprarrenal, mientras que un nivel de cortisol >18 mcg/dl excluye la insuficiencia adrenal.

El diagnóstico de IS primaria se confirma si el nivel de cortisol sérico es < 18 mcg/dl, en presencia de ACTH y actividad de renina plasmática marcadamente elevadas.

Es importante tener en cuenta que el punto de corte del nivel de cortisol puede diferir entre los diferentes laboratorios, dependiendo de las pruebas mediante las cuales se mide el cortisol [11]. Las condiciones que afectan a la globulina fijadora de cortisol (los estrógenos, como en el embarazo o el uso de anticonceptivos orales o la hipoproteinemia como en el síndrome nefrótico) también puede afectar los valores de cortisol [12].

Los autoanticuerpos suprarrenales positivos obedecen a una insuficiencia suprarrenal autoinmune o enfermedad de Addison. Todos los varones diagnosticados con IS primaria sin evidencia de autoinmunidad debe tener realizados ácidos grasos de cadena muy larga en plasma para descartar la adrenoleucodistrofia ligada al X.

Cuando se está considerando la HSC en recién nacidos que se presentan con genitales ambiguos o crisis de pérdida de sal, se obtienen estudios aleatorios de cortisol y de hormonas andrógenas, particularmente 17-hidroxiprogesterona, para confirmar o excluir el diagnóstico. Los pacientes con estadio leve o temprano de IS o IS central a menudo requieren pruebas dinámicas adicionales.

Pruebas dinámicas para evaluar el eje HHA

1. Prueba de estimulación con ACTH

La administración de cosintropina (1-24 ACTH; Cortrosyn) para estimular directamente la liberación de cortisol adrenal es la prueba diagnóstica más utilizada para evaluar la función suprarrenal. Se obtienen muestras basales de ACTH y cortisol (con pruebas adicionales como actividad de renina plasmática, aldosterona, u hormonas andrógenas según se indique), y luego se administran 250 µg de cosintropina por vía intravenosa, con extracción de muestras de cortisol a los 30 y 60 minutos posteriores.

Los niveles de cortisol plasmático ≥ 18 µg/dl, junto con un nivel basal normal de ACTH descarta la insuficiencia suprarrenal primaria. Esta prueba puede no ser sensible para la identificación de pacientes con IS leve o IS secundaria de inicio reciente [13] ya que la reserva suprarrenal todavía puede ser adecuada con una respuesta de cortisol normal a la ACTH exógena.

Por lo tanto, debe utilizarse una prueba de estimulación con ACTH a bajas dosis utilizando 1 µg de cosintropina en los pacientes con sospecha de IS secundaria ya que la dosis de 1 µg es más sensible a la detección de IS, evitando así falsos resultados positivos [14, 15]. Existen dificultades técnicas en la realización de la prueba de estimulación con ACTH a bajas dosis.

Estas incluyen errores de dilución de la ACTH, pruebas vespertinas, o pérdida de ACTH debido a la adherencia al largo tubo de plástico a través del cual se administra la misma [16]. Por lo tanto, el clínico debe ser consciente de estos problemas al interpretar los resultados de las pruebas.

En pacientes con IS central, el nivel de ACTH puede ser bajo o normal bajo. Cuando se realiza el diagnóstico de deficiencia de ACTH, es importante descartar otras deficiencias de hormonas hipofisarias, dado que la deficiencia aislada de ACTH es rara.

En neonatos con hipopituitarismo congénito, la evaluación de la función adrenal utilizando prueba de estimulación con 1 µg de ACTH, realizada durante el período postnatal para diagnosticar  deficiencia de ACTH, puede ser falsamente normal [17].

Los recién nacidos con deficiencia de ACTH tienen una regulación positiva normal de las enzimas esteroidogénicas fetales, maduración suprarrenal fetal normal y esteroidogénesis estimulada por la HLC placentaria [18], por lo tanto, todavía disponen de una reserva suprarrenal adecuada que permite una respuesta de cortisol temporal normal a la inyección de ACTH sintética después del nacimiento.

Los clínicos deben mantener un alto grado de sospecha para las falsas pruebas negativas, y repetir la prueba de estimulación con ACTH dentro de 3-4 semanas después de la prueba inicial para el diagnóstico oportuno de IS central en estos lactantes [17].

2. Test de estimulación de glucagón

La prueba de estimulación del glucagón es una prueba sensible para evaluar la función suprarrenal que no se asocia con hipoglucemia y, por lo tanto, proporciona una alternativa a la hipoglucemia inducida por insulina en la evaluación del hipoadrenalismo central. En esta prueba, se administra glucagón a 0,03 mg/kg  (máximo 1 mg) por vía subcutánea.

Se obtienen muestras plasmáticas de glucosa y cortisol a los 60, 90, 120, y 150 minutos después de la administración de glucagón. La administración de glucagón causa un aumento de la glucosa en sangre que luego evoca una respuesta de insulina endógena, lo que resulta en una caída de la glucosa plasmática que estimula una respuesta hormonal contrarreguladora que incluye al cortisol [19].

Se halló que la prueba de estimulación de glucagón tiene una alta tasa de falsos positivos del 23,7% en niños (aquellos que fallaron la prueba tuvieron un pico normal de cortisol en la prueba de estimulación con ACTH) [20]. Por otra parte, el nivel pico de cortisol estimulado por glucagón se relacionó inversamente con la edad [20, 21] y el sexo [20] en niños.

Por lo tanto, la interpretación de la prueba de estimulación con glucagón puede ser problemática. Se ha sugerido un límite máximo de cortisol inferior para la prueba de estimulación de glucagón en adultos [22, 23]. El punto de corte del cortisol estimulado por glucagón no se ha establecido en pediatría.

3. Hipoglucemia inducida por insulina

La hipoglucemia provoca una respuesta hormonal contrarreguladora y se utiliza para evaluar la integridad del eje HHA. Esta prueba fue alguna vez considerada el estándar de oro para el diagnóstico de IS, pero ya no se utiliza en niños debido al riesgo de convulsiones por hipoglucemia y de hipokalemia grave después del tratamiento con infusión de glucosa [7, 24].

4. Prueba de metirapona

La metirapona inhibe la actividad de la enzima 11??-hidroxilasa que convierte el precursor en cortisol, lo que resulta en una disminución de la secreción de cortisol y en un aumento compensatorio de los niveles de ACTH, así como de 11-desoxi-cortisol (el precursor del cortisol) y sus metabolitos urinarios.

Para la prueba de dosis única, se administran 30 mg/kg hasta un máximo de 3 gramos a la medianoche con un bocadillo para disminuir las náuseas asociadas a la ingestión de metirapona.

El cortisol, el 11-desoxicortisol y la ACTH se miden a las 8 am después de la dosis. Una respuesta normal es el aumento del 11-desoxicortisol plasmático  a > 7 µg/dl [25]. La falta de aumento de los niveles de ACTH y de 11-desoxicortisol después de la administración de metirapona es diagnóstica de deficiencia de ACTH.