Un enfoque racional | 14 JUL 19

Los análisis clínicos en reumatología

Mediante una serie de casos clínicos se analizan la indicación y la interpretación de algunos análisis comunes en reumatología
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Resumen

Los análisis clínicos son útiles para el diagnóstico de las enfermedades reumáticas, pero los médicos deben conocer las limitaciones de estos análisis.

Este artículo presenta casos clínicos a fin de proporcionar orientación práctica basada en la evidencia para indicar e interpretar determinados análisis, entre ellos el factor reumatoide, anticuerpo antipéptido citrulinado, los anticuerpos antinucleares, los anticuerpos antifosfolípidos, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y el análisis del antígeno leucocitario humano B27.

La indicación de los análisis clínicos con frecuencia es inapropiada para los pacientes en quienes se sospecha una enfermedad reumatológica.

Los resultados negativos de estos análisis no siempre son tranquilizadores y los resultados falso positivos tienen el riesgo de ansiedad innecesaria en pacientes y médicos, interconsultas inútiles y morbilidad potencial debido a otras pruebas innecesarias y exposición a tratamientos equivocados. Los médicos deben conocer los inconvenientes de estos análisis a fin de elegirlos bien e interpretar correctamente los resultados.

Este artículo proporciona orientación práctica para indicar e interpretar algunos análisis comunes en reumatología, con la ayuda de algunos casos clínicos.

Factor reumatoide y anticuerpos antipéptidos citrulinados

Viñeta clínica

Una mujer de 41 años, con buena salud previa, consulta a su médico de atención primaria por los siguientes síntomas que comenzaron hace 6 semanas: dolor y tumefacción de las manos y rigidez al despertar, que dura alrededor de 2 horas. No sufre síntomas extraarticulares. El examen físico revela sinovitis en las articulaciones metacarpofalángicas derechas, la articulación interfalángica del dedo mayor izquierdo y la muñeca izquierda. El médico interpreta que sus síntomas se podrían deber a artritis reumatoide.

¿Los análisis para factor reumatoide y anticuerpo antipéptido citrulinado serían útiles para esta paciente?

El factor reumatoide es un anticuerpo (inmunoglobulina M, IgG, o IgA) dirigido contra el fragmento Fc de la IgG. Se llama así porque se detectó originalmente en pacientes con artritis reumatoide, pero no es sensible ni específico para esta enfermedad.

Otras numerosas enfermedades se pueden asociar con una prueba positiva para el factor reumatoide. Por lo tanto, el diagnóstico de artritis reumatoide no se puede confirmar solo con un resultado positivo, ni se puede descartar con un resultado negativo.

En cambio, el anticuerpo antipéptido citrulinado es mucho más específico para la artritis reumatoide (95%), ya que rara vez se lo halla en otras enfermedades, pero su sensibilidad es similar a la del factor reumatoide (68%). El resultado positivo reforzaría el diagnóstico de artritis reumatoide, pero el resultado negativo no lo descartaría.

> Enfoque de la artritis incipiente

Ante un paciente con artritis incipiente, algunas preguntas clave son:

¿Es un problema inflamatorio o mecánico? En la artritis inflamatoria hay tumefacción articular que no se debe a traumatismo o hipertrofia ósea, rigidez al comienzo del día, que no dura más de 30 minutos y aumento de los marcadores inflamatorios (eritrosedimentación o proteína C reactiva). La afectación de las pequeñas articulaciones de manos y pies se puede evidenciar por dolor a la compresión de las articulaciones metacarpofalángicas y metatarsofalángicas, respectivamente.

¿Existe una causa subyacente identificable de la artritis inflamatoria? Las características del desarrollo de los síntomas articulares o la presencia de síntomas extraarticulares puede sugerir un problema de base, como gota, artritis soriásica, lupus eritematoso sistémico o sarcoidosis.

Si la artritis es indiferenciada (es decir, no hay una causa definida identificable), ¿Es probable que remita o persista? Esta quizás sea la pregunta más importante para el pronóstico. Los pacientes con factores de riesgo para enfermedad persistente, es decir para el desarrollo de artritis reumatoide, deben ser derivados a un reumatólogo para el tratamiento a tiempo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Numerosos estudios mostraron que cuando este tratamiento se inicia tempranamente los pacientes tienen resultados clínicos, funcionales y radiológicos mucho mejores que aquellos en quienes el tratamiento se demora.

Los criterios modificados del American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism incluyen los siguientes factores pronósticos de persistencia:

Cantidad de articulaciones afectadas (con mayor importancia dada a la afectación de las pequeñas articulaciones)

• Duración de los síntomas 6 semanas o más

• Aumento de la respuesta de fase aguda (eritrosedimentación o proteína C-reactiva)

• Prueba serológica positiva (factor reumatoide o anticuerpo antipéptido citrulinado)

Si ambos son positivos en un paciente con artritis incipiente indiferenciada, el riesgo de progresión a artritis reumatoide es de casi el 100%.

Esto señala la importancia de los análisis para estos anticuerpos. Sin embargo, la derivación al reumatólogo no se debe demorar cuando los análisis son negativos (más de un tercio de los pacientes con artritis reumatoide) y se la debe considerar en aquellos con síntomas articulares inflamatorios que persisten durante más de 6 semanas, especialmente con afectación de las pequeñas articulaciones (salvo las inrterfalángicas distales) y aumento de la respuesta de fase aguda.

Factor reumatoide en personas sanas asintomáticas

En algunos países, el análisis para el factor reumatoide se ofrece como parte de una batería de pruebas de pesquisa en personas sanas asintomáticas, práctica que debe ser desalentada, ya que no existe ninguna estrategia para prevenir la aparición de artritis reumatoide y el tratamiento modificador de la enfermedad no es útil durante la fase preclínica.

Volvemos a nuestra paciente

Los análisis de sangre en nuestra paciente revelan que el hemograma completo, las aminotransferasas (transaminasas) y la creatinina son normales, al igual que el examen de orina. La eritrosedimentación es 56 mm/hora (normal 0–15) y la proteína C reactiva es 26 mg/dl (normal < 3).

Los análisis son negativos para el factor reumatoide y el anticuerpo antipéptido citrulinado. A pesar de esto, se la deriva a un reumatólogo debido a que tiene factores pronósticos para enfermedad persistente, como duración de 6 semanas de los síntomas, afectación de las pequeñas articulaciones de las manos y aumento de la eritrosedimentación y de la proteína C reactiva. El reumatólogo indica serología para parvovirus, que es negativa.

Se le administran corticoides de liberación prolongada, a los que responde durante un corto tiempo. Debido a que los síntomas persisten y empeoran, se inicia el tratamiento con metotrexato después de otras 6 semanas.

Anticuerpo antinuclear

Una mujer de 37 años consulta a su médico de atención primaria debido a que sufre cansancio. Tiene antecedentes familiares de lupus eritematoso sistémico en su hermana y una tía materna. Está preocupada por el lupus y solicita análisis para descartarlo.

¿Sería razonable indicar análisis para anticuerpo antinuclear?

El anticuerpo antinuclear no es un único anticuerpo, sino una familia de anticuerpos contra constituyentes nucleares como el ácido desoxiribonucleico de cadena simple o doble (dsDNA), histonas, centrómeros, proteínas integradas con el ácido ribonucleico (ARN) y enzimas como la topoisomerasa.

Antígenos proteicos integrados con el con ARN y algunas enzimas del núcleo también se conocen como antígenos nucleares extraíbles (ENAs).

Los análisis del anticuerpo antinuclear se indican para descartar enfermedades del tejido conjuntivo como el lupus, pero es necesario que el médico recuerde los siguientes puntos:

> El anticuerpo antinuclear se puede hallar en otras enfermedades además del lupus:

Otras enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, síndrome de Sjögren primario, esclerosis sistémica, tiroiditis auntoinmune y miastenia gravis

Infección con microorganismos que comparten el epítopo con autoantígenos (mimetismo molecular)

• Tumores malignos

Fármacos como hidralazina, procainamida y minociclina.

El anticuerpo antinuclear también podría ser producido de vez en cuando por el sistema inmune sano para eliminar los residuos nucleares expulsados de las células que envejecen.

Un estudio en personas sanas halló que el resultado positivo fue más frecuente entre familiares de pacientes con enfermedades autoinmunes del tejido conjuntivo. Por consiguiente, el resultado positivo del análisis de anticuerpos antinucleares no siempre significa lupus.

El análisis de anticuerpos antinucleares es muy sensible para el lupus

Su sensibilidad es cercana al 100%. Por lo tanto el resultado negativo prácticamente descarta el lupus.

Hay dos métodos para el análisis de anticuerpos antinucleares: la inmunofluorescencia indirecta y el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). Aunque el ELISA es más sencillo, la sensibilidad de la inmunofluorescencia es ligeramente mayor y se la continúa considerando el método de referencia.

La mayor sensibilidad es a expensas de menor especificidad (alrededor del 60%), de modo los anticuerpos antinucleares se detectarán también en todas las otras enfermedades mencionadas más arriba. Para mejorar la especificidad de la prueba de anticuerpos antinucleares, los laboratorios informan los títulos (la dilución más alta del suero que da positivo); el punto de corte >1/80 en general se considera significativo.

No se debe indicar indiscriminadamente el análisis de anticuerpos antinucleares

Si el análisis de anticuerpos antinucleares se solicita indiscriminadamente, el valor pronóstico positivo para el diagnóstico de lupus es de solo el 11%.

Se lo debe indicar solo ante una gran probabilidad de lupus o alguna otra enfermedad del tejido conjuntivo. El valor pronóstico positivo es mucho mayor en pacientes con manifestaciones clínicas o de laboratorio que afectan 2 o más sistemas orgánicos.

La clasificación del antígeno específico sobre el cual actúan los anticuerpos antinucleares mejora la especificidad. El anticuerpo antinuclear en pacientes con lupus puede actuar sobre el ADN de cadena simple o doble, histonas o uno o más de los ENA.

Entre estos, la presencia de anti-dsADN o anti-Sm tiene una especificidad cercana al 100% para el diagnóstico de lupus. Pero la sensibilidad es baja (el anti-dsADN está en solo el 60% de los pacientes y el anti-Sm en alrededor del 30%.)

En resumen, el análisis de anticuerpos antinucleares solo se debe indicar en pacientes con afectación de múltiples sistemas orgánicos. Aunque con un resultado negativo es extremadamente improbable que los síntomas se deban a lupus, el resultado positivo es insuficiente para diagnosticar esta enfermedad.

El diagnóstico de lupus es directo cuando los pacientes consultan con una manifestación específica como artritis inflamatoria, exantema fotosensible, anemia hemolítica, trombocitopenia o nefritis o con anticuerpos específicos como los anticuerpos contra el ADNds o Sm.

El diagnóstico en pacientes que consultan con síntomas inespecíficos como artralgia o cansancio con anticuerpos antinucleares positivos y ADN anti-ds y anti-Sm negativos puede ser difícil, incluso para el especialista.

Volvemos a nuestra paciente

Nuestra paciente no sufre artralgia. No tiene síntomas extraarticulares, como exantemas, úlceras bucales, síntomas de Síndrome de Sjogren, debilidad muscular, fenómeno de Raynaud, dolor torácico pleurítico o disnea. Su examen físico y el análisis de orina son normales.

Su médico de atención primaria solicita un hemograma completo, eritrosedimentación y concentración de tirotropina. Si bien se le aseguró que su cansancio no se debe al lupus, ella insiste en un análisis de anticuerpos antinucleares.

El hemograma completo es normal. La eritrosedimentación es 6 mm/hora. Pero la tirotropina está aumentada y las pruebas ulteriores muestran que la tiroxina libre y los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea están disminuidos. Los anticuerpos antinucleares son positivos en el título de 1/80 y negativos para anti-dsADN and anti-ENA.

Le explicamos que lo más probable es que los anticuerpos antinucleares positivos se relacionen con su tiroiditis autoinmune y la derivamos a un endocrinólogo.

Anticuerpos antifosfolípidos

Viñeta clínica

Una mujer de 24 años consulta el servicio de urgencias con una trombosis venosa profunda no provocada aguda en la pierna derecha, confirmada por ecografía. No tiene antecedentes de trombosis previas y carece de antecedentes familiares importantes. Nunca estuvo embarazada. Su recuento de plaquetas es de 84 × 109/l (valores de referencia 150–400) su tiempo de tromboplastina parcialmente activada inicial está prolongado y es de 62 segundos (valores de referencia 23,0– 32,4). El resto de sus análisis, el tiempo de protrombina, las enzimas hepáticas y la creatininemia son normales.

¿Se debería indicar el análisis de anticuerpos antifosfolípidos?

Los anticuerpos antifosfolípidos son importantes debido a su asociación con el riesgo de trombosis (venosa y arterial) y de morbilidad en el embarazo. El nombre no es apropiado, ya que estos anticuerpos actúan contra algunas proteínas que están unidas a los fosfolípidos y no a los fosfolípidos solos.

Según los criterios de Sapporo modificados para la clasificación del síndrome antifosfolipído, los anticuerpos antifofolípidos deben seguir persistentemente positivos en por lo menos 2 ocasiones separadas con por lo menos 12 semanas de intervalo para que el resultado se considere significativo, porque algunas infecciones y fármacos se pueden asociar con la presencia transitoria de estos anticuerpos.

La pesquisa sistemática de anticuerpos antifosfolípidos debe incluir el análisis para anticuerpos anticardiolipina IgM e IgG, anticoagulante lúpico, y anticuerpos IgM e IgG anti beta-2 glucoproteína I.

> Anticuerpos anticardiolipina

Los anticuerpos anticardiolipina (aCL) pueden actuar contra la beta-2 glucoproteína I (beta-2GPI) que está unida a la cardiolipina (un fosfolípido) o solo contra la cardiolipina; el primero es más específico. Los anticuerpos dirigidos solo contra la cardiolipina habitualmente son transitorios y se asocian con infecciones y fármacos.

El resultado se considera significativo solo cuando los anticuerpos anticardiolipina están presentes con título mediano o alto (> 40 unidades IgG fosfolípido o unidades IgM fosfolípidos, o >percentilo 99).

Anticoagulante lúpico

El anticuerpo con “actividad anticoagulante lúpica” es contra la protrombina más el fosfolípido o beta-2GPI más el fosfolípido. El análisis para esto es una prueba funcional en 3 pasos:

1. Demostración de la prolongación de una prueba de coagulación dependiente de fosfolípidos como el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa). Aunque la presencia del anticoagulante lúpico se asocia con trombosis, se lo llama “anticoagulante” por la prolongación in vitro de las pruebas de coagulación dependientes de los fosfolípidos.

2. Estudio de mezcla. La prueba de coagulación dependiente de los fosfolípidos podría estar prolongada debido a la deficiencia de un factor de la coagulación o la presencia de los anticuerpos anti fosfolípidos. La diferenciación se logra mezclando el plasma del paciente con plasma normal (que tiene todos los factores de coagulación) en proporción 1:1. Si la prueba de coagulación continúa prolongada, se puede descartar la deficiencia de factores de la coagulación.

3. Agregado de un fosfolípido. Si la prolongación de la prueba de coagulación se debe a la presencia de un anticuerpo antifosfolípido, el agregado de fosfolípidos extra la corregirá.

Anticuerpos anti beta-2 glucoproteína I (anti-beta-2GPI)

El beta-2GPI que no está unido a la cardiolipina se puede detectar efectuando análisis por separado para beta-2GPI (el análisis de la anticardiolipina solo detecta la beta-2GPI que está unida a la cardiolipina). El resultado se considera significativo si el beta-2GPI está presente con un título de mediano a alto (> percentilo 99).

Entre el 1% y 5% de personas aparentemente sanas en la población general pueden tener anticuerpos antifosfolípidos. Son habitualmente anticardiolipina con título bajo o anticuerpo anti-beta-GPI IgM no asociados con trombosis o resultados adversos del embarazo.

Por eso, el término síndrome antifosfolípido se debe reservar para aquellas que tuvieron por lo menos un episodio de trombosis o morbilidad en el embarazo y anticuerpos antifosfolípidos persistentes y no las que tienen anticuerpos antifosfolípidos asintomáticos o transitorios.

La triple positividad (anticardiolipina, anticoagulante lúpico y anti-beta-2GPI) aparentemente se asocia con el riesgo máximo de trombosis, con incidencia acumulada a 10 años del 37,1% para el primer episodio trombótico y del 44,2% para la trombosis recurrente.

La asociación con trombosis es más fuerte para el anticoagulante lúpico que con los otros 2 anticuerpos. La prueba de anticoagulante lúpico positiva con un título de moderado a alto de anticardiolipina or anti-beta-2GPI IgM o IgG o sin él, constituye un perfil de alto riesgo, mientras que el título de moderado a alto de anticardiolipina o anti-beta-2GPI IgM o IgG constituye un perfil de riesgo moderado. El título bajo de anticardiolipina o anti-beta-2GPI IgM o IgG constituye un perfil de bajo riesgo que puede no estar asociado con trombosis.

 

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