Sueño y ritmo circadiano en la enfermedad crítica

Introducción

El sueño está controlado por dos sistemas reguladores principales:

1. Un sistema circadiano que controla la periodicidad de 24 horas (Proceso C).
    
2. Un sistema homeostático (Proceso S) que garantiza la obtención de cantidades adecuadas de sueño.

Ambos procesos se alteran en pacientes críticos, potencialmente debido a la exposición a medicamentos que alteran el sueño (por ejemplo, propofol), la estructura del entorno de la unidad de cuidados intensivos (UCI) (por ejemplo, flujo de trabajo), agravación de un trastorno del sueño preexistente, y / o efectos de la enfermedad aguda (p. ej., sepsis).

Como resultado, los pacientes pueden experimentar delirio, mala función respiratoria y reactividad desregulada del sistema inmunitario.

Existen varios métodos para medir el sueño en la UCI, aunque todos presentan sus propios desafíos. Se han explorado varias terapias basadas en la intervención para mejorar el sueño de la UCI y las alteraciones del ritmo circadiano, incluidos los protocolos de reducción de ruido, la musicoterapia, el tratamiento de la luz y diferentes modos de ventilación mecánica. Estos estudios han tenido un éxito limitado.

Fisiología del sueño

El cerebro está activo durante el sueño. El sueño está regulado por varios centros en el tronco del encéfalo, el hipotálamo, el tálamo y el cerebro anterior. La participación y la regulación negativa del sistema de activación reticular ascendente (ARAS) es importante para la regulación del sueño y la vigilia e involucra a varios núcleos en los sistemas hipocretinérgico, GABAérgico, histaminérgico, adrenérgico y colinérgico.

Juntos, estos sistemas organizan el sueño en las fases principales del movimiento de movimientos oculares rápidos (REM) y el sueño no REM (NREM), descritos clásicamente por las Reglas de Rechtschaffen y Kales (reglas de R&K) [1]. El sueño NREM se divide en tres etapas: subniveles N1, N2 y N3. La subestación N3 se conoce como sueño de onda lenta (SWS) [1]. La arquitectura normal del sueño consiste en etapas que ocurren en ciclos de 90 a 120 minutos cada una [1, 2].

Los ritmos circadianos se refieren a las fluctuaciones autosostenidas con un período de aproximadamente (cira) 1 día (diem) en varios procesos fisiológicos. En los seres humanos, el sistema circadiano está compuesto por muchos relojes individuales específicos de tejidos, y su fase está controlada por el marcapasos circadiano maestro, el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo.

El ritmo circadiano más evidente en los seres humanos es el ciclo sueño-vigilia. El SNC regula directamente varios sistemas de neurotransmisores que conducen o modulan el sueño, incluido el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) y la melatonina de la glándula pineal.

Los genes del reloj circadiano identificados en los tejidos periféricos humanos hasta la fecha incluyen Period (Per-1-3), Cryptochrome (Cry-1 and Cry-2), Clock y Bmal1, que se coordinan con el marcapasos circadiano maestro [2].

Los factores externos que se denominan "cronometradores" o zeitgebers, como el ciclo de luz / oscuridad, interactúan con los relojes internos al sincronizar sus diferentes fases de oscilación. Los ritmos circadianos tienen una duración de aproximadamente 24 horas y pueden evaluarse mediante análisis cronobiológicos de las series temporales de melatonina, cortisol y temperatura.

Sueño alterado en la UCI

La arquitectura normal del sueño varía entre los individuos. Una etapa de sueño "normal" en un adulto joven sano podría ser: 2–5% N1, 45–55% N2, 3–15% N3 o SWS y 20–25% REM [3]. La transición normal de la activación de despertar a sueño ocurre dentro de los 10 a 20 min, y el primer período de REM ocurre típicamente dentro de los 90 a 120 min.

Aunque el tiempo total de sueño dentro de un período de 24 horas en la UCI es similar al de un individuo no hospitalizado, existen diferencias marcadas en la arquitectura del sueño.

Tanto como la mitad del sueño de un paciente crítico se produce durante las horas diurnas, con N1 y N2 que representan un porcentaje mayor del tiempo total de sueño. La duración y la frecuencia tanto del sueño SWS como del sueño REM se reducen, y las despertares frecuentes conducen a una alta fragmentación del sueño.

Los patrones alterados de sueño durante una estadía en la UCI tardan días en normalizarse y, en ciertos casos, pueden persistir después de la transferencia al piso / sala general.

En un estudio reciente de Wilcox et al. al caracterizar la calidad y la cantidad de sueño en los sobrevivientes de la UCI dentro de los 7 días posteriores al alta hospitalaria, aproximadamente dos tercios (61%) de los pacientes tenían trastornos persistentes del sueño.  Además, los pacientes continuaron experimentando poco o nada de sueño SWS y / o REM, independientemente de factores externos (por ejemplo, la frecuencia de la medición de los signos vitales o el número de camas en la habitación).

Los pacientes críticamente enfermos experimentan una interrupción del ritmo circadiano probablemente secundaria a la ausencia de zeitgebers eficaces en el entorno de la UCI. Además, la inflamación sistémica también puede alterar la ritmicidad circadiana de los marcadores cronobiológicos.

En un estudio realizado por Haimovich et al., la administración de endotoxina intravenosa en voluntarios humanos alteró dramáticamente la expresión del gen del reloj circadiano en leucocitos de sangre periférica, lo que sugiere una desalineación de los relojes centrales y periféricos en la modulación de la respuesta inflamatoria.

Mundigler et al. evaluó la alteración circadiana en 17 pacientes sépticos, 7 pacientes no sépticos y 21 controles ingresados en una UCI. La 6-sulfatoxymelatonina (6-SMT) urinaria mostró una pérdida de la ritmicidad circadiana sin disminución durante el día en pacientes sépticos.

Recientemente, Li et al. Medición de los niveles plasmáticos de melatonina, factor de necrosis tumoral (TNF) -α, interleucina (IL) -6 y ARN mensajero de los genes circadianos Cry-1 y Per-2 durante 24 h en pacientes con UCI séptica y no séptica (n = 22). El ritmo circadiano alterado de la secreción de melatonina, la expresión reducida de Cry-1 y Per-2, y los niveles elevados de TNF-α e IL-6 se observaron en pacientes con sepsis.

Además, la expresión del gen circadiano periférico se suprimió independientemente de la ritmicidad de la melatonina, lo que confirma que, al menos en la fase aguda de la sepsis, hay un desacoplamiento del reloj maestro central y los genes del reloj periférico específico del tejido.

Mecanismos y sus consecuencias fisiológicas

Ciclo de luz-oscuridad

La luz se mide en unidades de lux. En un día soleado a principios de primavera, los niveles de luz varían de 32,000 a 60,000 lux. En la UCI, los niveles de luz diurnos informados varían desde los niveles de iluminación promedio de 30–165 lux; los niveles de luz nocturna varían de 2.4 a 145 lux; y durante los procedimientos (por ejemplo, inserción de línea central), los dispositivos de luz pueden entregar hasta 10,000 lux, lo que definitivamente puede alterar el ritmo circadiano de un paciente.

Se ha demostrado que diferentes estudios que modulan la exposición a la luz disminuyen el delirio incidente, posiblemente a través de un vínculo mecánico con la modulación del sueño.

Por ejemplo, la exposición nocturna a la luz disminuye la secreción de melatonina, una hormona secretada por la glándula pineal en respuesta a la oscuridad, que en última instancia puede resultar en la interrupción del sueño; la interrupción del ritmo circadiano observada en pacientes con sepsis grave (n = 7) se reflejó en las primeras 48 h de ingreso en la UCI por una variación diurna desordenada de la excreción urinaria de 6-SMT.

En modelos animales, la interrupción del ritmo circadiano debido a la exposición constante a la luz llevó a una expresión reducida de Per-2 en el SCN y los síntomas conductuales subsiguientes del delirio (es decir, disfunción ejecutiva y deterioro de la memoria).

Los síntomas clínicos se revirtieron con nobiletina, un potenciador conocido de la función Per-2. Se han informado hallazgos de trastornos diurnos en lesiones cerebrales traumáticas (LCT), traumatismos y poblaciones de pacientes médicos. Aún no se ha demostrado ninguna asociación entre la interrupción diurna y el resultado (por ejemplo, el uso de sedantes, la incidencia de delirio o la duración de la estadía) en estas poblaciones de pacientes.

Ruido en la UCI

Se ha informado que el ruido es un factor importante que contribuye a la alteración del sueño en la UCI. Las fuentes más comunes que contribuyen a la interrupción del sonido son las conversaciones del personal, las alarmas y las intervenciones de atención al paciente.

Experiencia sensoriomotora
Sedación

A diferencia del sueño natural que cumple una función biológica esencial, la sedación a menudo conduce a patrones de electroencefalograma (EEG) atípicos que no se observan con frecuencia en el sueño normal. Las benzodiazepinas y el propofol, ambos agonistas del GABA, se usan con frecuencia para la sedación en pacientes críticamente, y las directrices actuales recomiendan el propofol como agente de primera línea.

La administración de benzodiazepinas produce una disminución de la latencia del sueño, pero afecta negativamente a la arquitectura del sueño, disminuyendo las etapas de sueño del SWS y REM.

El propofol también es un potente supresor de SWS y en dosis altas puede inducir la supresión de la rotura de EEG.

Los opioides, comúnmente administrados junto con los sedantes en pacientes críticos, se unen a los receptores μ de la vía de activación ponto-tálamica, una vía clave en la generación REM. De una manera dependiente de la dosis, los opioides pueden suprimir tanto SWS como REM [17].

En un estudio observacional (n = 21) de pacientes con UCI médica ventiladas mecánicamente sobre sedación y analgesia intravenosas, se observó una desorganización temporal pronunciada y una escasez de hallazgos de EEG de sueño normal. Aunque el ritmo circadiano se conservó en este estudio, los pacientes mostraron un retraso de fase en su excreción de 6-SMT urinario, lo que sugiere que sus marcapasos circadianos funcionaron libremente.

La dexmedetomidina es uno de los agentes de sedación más recientemente introducidos en la UCI. Es un potente y altamente selectivo agonista α-2-adrenérgico, con la acción de la sedación dependiente de la dosis, anti-ansiolisis y analgesia adjunto. Se ha demostrado que la dexmedetomidina crea más sueño natural que otros agentes agonistas de GABA.

En dos estudios piloto pequeños, un estudio demostró una mejora en la eficiencia del sueño y el tiempo de sueño en la noche con dexmedetomidina y otro estudio también demostró una mejora en la eficiencia del sueño y el sueño en la etapa 2, así como una modificación del patrón de sueño, cambio del sueño (es decir, más de 75% del tiempo total de sueño) a las horas de la noche. Recientemente, se descubrió que la dexmedetomidina nocturna en dosis bajas reduce la incidencia de delirio en la UCI, sin afectar la calidad del sueño informada por el paciente.

Numerosas preguntas pendientes permanecen en la investigación de la interacción entre el sueño, el ritmo circadiano y los sedantes en la UCI. Los esfuerzos realizados hasta la fecha se han centrado en minimizar la administración de estos agentes, mientras que las investigaciones mecanicistas están en curso.

Uso de restricciones físicas 

Las condiciones encontradas por un paciente en la UCI podrían parecerse a las creadas deliberadamente para experimentos de privación sensorial y perceptiva. El uso de restricciones físicas priva a los pacientes de una interacción sensorial normal con su entorno.

Se demostró que la inmovilización de brazos a corto plazo en voluntarios sanos reduce la actividad sináptica local en áreas sensoriomotoras, lo que sugiere que la plasticidad cortical puede estar relacionada con la regulación local del sueño.

Un estudio que explore el impacto de las restricciones físicas en la cantidad y calidad del sueño ayudaría a informar las recomendaciones de cuidado.

Ventilacion mecanica

Las alteraciones del sueño en pacientes con ventilación mecánica son claves; sin embargo, la interacción entre el sueño y la ventilación mecánica es compleja. Existe un vínculo fisiopatológico entre la interacción paciente-ventilador y las alteraciones del sueño directamente o por la necesidad de dosis más altas de medicamentos sedantes.

Además, las perturbaciones del sueño en sí mismas y el delirio incidental, posiblemente debido a la necesidad de una mayor sedación, pueden conducir a un ciclo prolongado de destete y a una mayor duración de la ventilación mecánica.

Sistema inmune

La melatonina, además de mediar los efectos del fotoperíodo, también desempeña un papel importante en la respuesta adaptativa de un organismo. Los estudios experimentales han demostrado que la unión de la melatonina a receptores específicos en las células T colaboradoras T del tipo 1 activadas por antígeno (Th-1) aumenta la producción de citoquinas proinflamatorias y mejora la fagocitosis y la presentación de antígenos.

Los modelos animales han demostrado un efecto protector de la melatonina contra la encefalitis viral letal, la hepatitis infecciosa y el shock hemorrágico o séptico; se ha demostrado que inhibe el TNF-α y que reduce los niveles de IL-6 después de la descarga, la producción de superóxido en la aorta y la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en el hígado, lo que previene el choque circulatorio inducido por endotoxinas.

Se ha encontrado que los patrones alterados de iluminación en la UCI eliminan la regulación fisiológica de la secreción de melatonina en respuesta a la oscuridad y la luz; esta vía está directamente vinculada a la respuesta inflamatoria y posiblemente a la mortalidad.