Clínica y farmacodinamia diferentes | 13 MAY 19

Dimorfismo sexual en la insuficiencia cardíaca

En este estudio, los autores revisan las normas de tratamiento de la insuficiencia cardíaca desde la perspectiva de detectar diferencias de efectividad relacionadas con el sexo.
Autor/a: Levinsson A, Dubé M, de Denus S y colaboradores Heart failure 5(-):745-754 2018
Introducción y objetivos 

La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad cardiovascular compleja, con prevalencia global en aumento, que presenta alta morbimortalidad y mal pronóstico para muchos pacientes. En Europa y en Norteamérica, aproximadamente el 75% de los casos de IC se deben a cardiopatía hipertensiva o a cardiopatía isquémica. 

Si bien la supervivencia de los pacientes con IC ha mejorado, el pronóstico a largo plazo es aún malo. El 50% de los pacientes con IC muere dentro de los 5 años del diagnóstico y la comorbilidad es alta.

Los estudios poblacionales indican que la incidencia de IC es similar para los hombres y para las mujeres, aunque se acepta que pueden haber diferencias entre ambos sexos en lo referente a la presentación clínica, al pronóstico, a la seguridad del tratamiento y a su efectividad.

Si bien las mujeres representan aproximadamente la mitad de los pacientes con IC, están subrepresentadas en los estudios clínicos aleatorizados (ECA) y en otros estudios de investigación.

Los autores de esta revisión sostienen que esta subrepresentación puede afectar las conclusiones de los estudios sobre farmacocinética, farmacodinámica, efectividad, seguridad y dosis óptima de los medicamentos utilizados para el tratamiento de la IC.

El sexo puede implicar diferencias en el metabolismo de un fármaco (diferente actividad de la citocromo P450) y diferente respuesta según los niveles de hormonas sexuales (variables según la edad de la mujer), entre otros factores. 

Los estudios en los cuales el porcentaje de mujeres no refleja el de la población general presentan un sesgo de selección muestral, que puede comprometer la generabilización de los resultados. En general, el tamaño muestral de los ECA no está calculado para detectar diferencias relacionadas con el sexo en las diferentes variables de resultado. 

El objetivo de los autores fue revisar el estado actual de las investigaciones sobre la IC y los fundamentos sobre los que se apoyan las recomendaciones terapéuticas actuales, desde la perspectiva de las diferencias relacionadas con el sexo.

Dimorfismo sexual en la insuficiencia cardíaca 

Existen diferencias bien establecidas entre pacientes de ambos sexos con IC. La magnitud de las diferencias depende tanto del sexo como del fenotipo de la enfermedad. Las mujeres con IC tienden a ser mayores que los hombres y a tener mayor índice de masa corporal (IMC).

La presencia de diabetes constituye un factor de riesgo asociado con el fenotipo de fracción de eyección reducida (IC-FEr); esta asociación es más importante en las mujeres que en los hombres.

Una mujer diabética tiene un riesgo 3 veces mayor que una mujer no diabética para desarrollar cardiopatía isquémica, mientras que en los hombres diabéticos el riesgo es el doble.

Las mujeres con IC tienen más riesgo que los hombres de presentar hipertensión arterial, que lleva a hipertrofia cardíaca concéntrica y a IC con fracción de eyección preservada (IC-FEp). La etiología más frecuente de la IC en los hombres es el infarto de miocardio; el sexo femenino, por otro lado, se considera un factor de protección para el infarto de miocardio y para la mortalidad global por IC. 

Los expertos consideran que las diferencias entre hombres y mujeres respecto de la etiología de la IC, de su presentación y de su pronóstico se deben a cambios en la fisiología cardiovascular relacionados específicamente con el sexo.

El corazón presenta con el envejecimiento patrones de remodelación específicos para cada sexo. En las mujeres predomina la hipertrofia miocárdica concéntrica y la IC-FEp. En los hombres, el patrón de remodelación predominante es la dilatación ventricular, y predomina la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo y la IC-FEr. 

No obstante la predominancia de un fenotipo sobre otro, ambos fenotipos de IC, ocurren en ambos sexos. Los investigadores postulan que el tratamiento debe estar dirigido no solamente al fenotipo específico de IC, sino que debe considerar el sexo del paciente.

A pesar de que los tratamientos disponibles han disminuido la tasa de mortalidad de la IC (especialmente en los hombres), estos tienen aún peor pronóstico que las mujeres.

Aproximadamente la mitad de las muertes por IC se deben a arritmias o a muerte súbita; el sexo masculino es un factor de riesgo para esta causa de muerte, tanto en pacientes con IC-FEr como en pacientes con IC-FEp.

> Farmacoterapia de la insuficiencia cardíaca 

En el registro de IC de la ESC (European Society of Cardiology), el 89.2% de los pacientes utilizó inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA), el 88.9% usó bloqueantes beta, el 60.9% empleó estatinas y el 8.4% utilizó ivabradina. Solo el 28.8% de los pacientes del registro eran mujeres. 

En la práctica clínica, tanto hombres como mujeres con IC requieren tratamientos farmacológicos. Dadas las diferencias inherentes a cada sexo en lo referente a la etiología, a la presentación clínica, a los aspectos hormonales, a la seguridad y a la farmacodinamia, las recomendaciones consideran diferentes indicaciones según el sexo de los pacientes.

Se sabe que las mujeres, por ejemplo, tienen mayor prevalencia de arritmias (torsade de pointes) y de tos inducida por los IECA. 

Los avances terapéuticos han sido significativos para la IC-FEr, con el uso de BRA, de IECA, de bloqueantes beta, de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y de inhibidores del receptor de angiotensina. Los avances en el caso de la IC-FEp, en cambio, no han mostrado resultados consistentes.

Recomendaciones de tratamiento para la insuficiencia cardíaca con FE reducida 

Las últimas recomendaciones de la ESC, de la AHA (American Heart Association) y de la CCS (Canadian Cardiovascular Society) para el tratamiento de la IC-FEr se basan en la medición de la FE del ventrículo izquierdo (FEVI) y en la clase funcional de la IC.

Los bloqueantes beta y los IECA son los fármacos de primera línea, asociados con un antialdosterónico, en los pacientes con FEVI<35 por ciento.

Los estudios han mostrado que esta estrategia disminuye la morbimortalidad en la IC-FEr, independientemente de la gravedad de los síntomas. Sin embargo, en estos estudios hay subrepresentación de mujeres y, en general, no se reportan resultados discriminados por sexo. Subanálisis de estos estudios mostraron mayor incidencia de efectos adversos para el enalapril y otros IECA en las mujeres. 

Los bloqueantes beta mostraron un efecto terapéutico significativo en las poblaciones estudiadas, tanto en hombres como en mujeres.

Los estudios con antialdosterónicos (espironolactona, eplerenona) mostraron efectos beneficiosos sobre la mortalidad y sobre la tasa de internaciones en ambos sexos. 

De acuerdo con las recomendaciones vigentes, los pacientes con intolerancia a los IECA pueden recibir alternativamente BRA (valsartán, losartán, entre otros). Algunos ECA con la utilización de BRA mostraron efectividad solo con los pacientes varones, aunque los resultados no fueron consistentes en todos los estudios. 

El nuevo agente combinado valsartán/sacubitril es un BRA combinado con un inhibidor de la neprilisina. Los estudios disponibles indican que es efectivo en ambos sexos.

La digoxina se utiliza en pacientes con IC para reducir la tasa de internación. Dada la escasez de estudios disponibles, los beneficios de la digoxina son inciertos y su lugar en el tratamiento de la IC es limitado. Algunos estudios han indicado que las concentraciones de digoxina en mujeres, a las dosis habitualmente indicadas, son mayores que en los hombres, lo que implica mayor riesgo de efectos adversos.

Recomendaciones de tratamiento para la insuficiencia cardíaca con FE preservada 

Las evidencias de los beneficios de diversos fármacos para el tratamiento de la IC-FEp son mucho más limitadas que para la IC-FEr. Las muertes en los pacientes con IC-FEp son habitualmente de causas no cardíacas. Por ello, se recomienda la pesquisa de enfermedades concurrentes en los pacientes con IC-FEp.

Las recomendaciones para el tratamiento de los pacientes con IC-FEp incluyen IECA, BRA y bloqueantes beta. La digoxina ha mostrado resultados no concluyentes. Los IECA sobre los que se basan estas recomendaciones no han analizado específicamente la influencia del sexo del pacientes en los resultados. El porcentaje de mujeres en los estudios más grandes está en alrededor del 20 por ciento.

Conclusiones 
  • En este estudio, los autores revisan normas de tratamiento de la IC desde la perspectiva de detectar diferencias específicas de sexo.
     
  • Los estudios de los que se extraen los datos para elaborar las recomendaciones incluyen un bajo porcentaje de mujeres y no ofrecen análisis de subgrupos para evaluar la influencia del sexo en los resultados, a pesar de que se acepta que la IC tiene características clínicas diferentes en las mujeres y en los hombres, y que la farmacodinamia de múltiples agentes está también influida por el sexo. 
     
  • Los autores señalan que son necesarias nuevas estrategias para abordar el problema de diseñar en el futuro estudios que consideren el análisis específico por sexo del paciente.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

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