Seguridad CV de los inhibidores de la Fosfodiesterasa 5

Para que la erección del pene ocurra es necesario que se produzca la dilatación de los vasos sanguíneos y un aumento del flujo sanguíneo. La inadecuada vasodilatación o el flujo sanguíneo insuficiente a nivel de los vasos del pene son causa habitual de disfunción eréctil (DE).

Uno de los principales mecanismos para aumentar el flujo sanguíneo y el almacenamiento de la sangre a nivel de los cuerpos cavernosos es mediado por el óxido nítrico, el cual genera monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que causa la relajación del músculo liso de la vasculatura del pene. El GMPc es desactivado por la enzima fosfodiesterasa 5 que, normalmente, es liberada durante el período de relajación posterior a la eyaculación.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (IPDE5), tales como el sildenafil, el vardenafilo y el tadalafilo, mejoran la función eréctil al reducir la degradación del GMPc, lo que permite una mejor y más prolongada vasodilatación. Los IPDE5 también se utilizan para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Si bien generalmente son bien tolerados, en los primeros tiempos desde su comercialización hubo preocupación por la posibilidad de que los IPDE5 pudiesen desencadenar eventos cardiovasculares (CV) adversos. Resultados de análisis de datos a gran escala han demostrado que no hay aumento de eventos CV en hombres que utilizan IPDE5, en comparación con grupos control.

La administración concomitante de nitratos y riociguat son una contraindicación debido a la posibilidad de presentar episodios de hipotensión. Existe una advertencia respecto del uso concomitante de bloqueantes alfa e IPDE5 por el riesgo de episodios de hipotensión ortostática.

Debido a que los IPDE5 son vasodilatadores, su uso debería restringirse en pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, de la válvula aórtica o hipotensión preexistente.

Debido a la falta de datos respecto al uso de IPDE5 en pacientes con infarto de miocardio (IM) reciente o accidente cerebrovascular (ACV), estas drogas deberían evitarse en ellos.

El propósito de este trabajo fue revisar la información publicada entre 2006 y 2016 acerca de la seguridad CV de los IPDE5.

Para esta revisión narrativa se realizó una búsqueda de la bibliografía publicada en PubMed, los archivos Derwent y Embase sobre la seguridad CV de los IPDE5 sildenafil, tadalafilo y vardenafilo. La búsqueda se limitó a investigaciones en inglés, publicadas entre el 1 de enero de 1990 y el 1 de abril de 2016, efectuadas en seres humanos.

Los artículos encontrados fueron revisados por dos observadores independientes. Del total de los artículos obtenidos, aquellos con información sobre la seguridad CV de los IPDE5 publicados entre 2006 y 2016 fueron resumidos cualitativamente.

En 2010 se publicó una revisión de 67 estudios, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sobre sildenafil, junto con una base de datos de seguridad poscomercialización en hombres tratados con sildenafil por DE; dicha revisión incluyó más de 14 000 participantes de ensayos clínicos y más de 39 000 pacientes de la base de datos de poscomercialización.

Los pacientes de los ensayos clínicos tuvieron una media de edad de 55 años, presentaban DE por un promedio de 4.5 años, la mayoría de las cuales eran de causa orgánica. Estos sujetos presentaban, en general, factores de riesgo CV como diabetes, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, angina, IM o ACV.

Aquellos con insuficiencia cardíaca grave, angina inestable, IM reciente o ACV reciente fueron excluidos del análisis. Las cefaleas y el enrojecimiento facial fueron los efectos adversos más comunes. La mortalidad en los estudios aleatorizados fue del 0.13% para el grupo tratado con sildenafil y del 0.11% para el grupo control. La mayoría de las muertes ocurrieron en hombres mayores de 50 años.

Ninguna fue considerada como relacionada con la droga. La incidencia de IM agudo fue similar en el grupo placebo y en el grupo sildenafil. La incidencia de dolor precordial, enfermedad coronaria y ACV también fue similar entre ambos grupos.

Pocos pacientes recibieron concomitantemente nitratos y sildenafil, y ninguno informó hipotensión o efectos adversos. La administración concomitante de bloqueantes alfa fue del 4.2 %. La incidencia de hipotensión ortostática fue baja.

En 2008 se publicaron los datos obtenidos en un estudio internacional de salud de hombres, una cohorte de varones tratados con sildenafil. Tuvieron un promedio de edad de 57 años y una duración promedio de DE de 3 años.

El 36% de los participantes era hipertenso, el 26% hipercolesterolémico y el 25%, tabaquistas. El 21% tuvo más de un factor de riesgo. La incidencia de mortalidad por cualquier causa, IM y ACV por cada 100 pacientes/año fue de 0.4, 0.6 y 0.1, respectivamente. Estas tasas fueron bajas y similares a las comunicadas en otros estudios con poblaciones similares.

Utilizando información de 80 ensayos clínicos realizados entre 1993 y 2000 se evaluó el inicio de los síntomas de IM dentro de las 24 horas y dentro de las 6 horas de haber recibido tratamiento con sildenafil. El tiempo promedio entre la última toma de sildenafil y el comienzo del IM fue de 14 días. El riesgo relativo de IM dentro de las 24 horas de haber recibido sildenafil fue de 0.8, y de 0.79 dentro de las 6 horas.

Los autores notaron que los enfermos con DE y enfermedad CV comparten factores de riesgo comunes y, por lo tanto, los hombres con DE tienen un riesgo mayor de presentar eventos CV que aquellos sin DE. Luego de revisar la información acumulada se concluyó que no hay asociación causal entre el sildenafil y los eventos CV, y que este fármaco no se asocia, en el corto plazo, con aumento en el riesgo de IM.

Hallazgos similares se registraron en un análisis retrospectivo de los datos obtenidos de 36 ensayos clínicos controlados con placebo en los que se utilizó tadalafilo. La tasa de incidencia de IM, muerte CV y ACV por cada 100 pacientes/año fue 0.43 en el grupo placebo y 0.40 en el grupo de tadalafilo. Por lo tanto, en pacientes con DE, el tratamiento con tadalafilo no se asocia con incremento del riesgo de eventos CV.

Una cohorte en Inglaterra de 2003 (6266 hombres tratados con tadalafilo) mostró una tasa de mortalidad estandarizada de 0.91 cuando se comparó con la mortalidad de hombres de similares características que no recibían tadalafilo de la población general, lo que confirmó que los IPDE5 no aumentan los eventos CV. Dos estudios realizados en Asia concluyeron que el tadalafilo no incrementa la incidencia de eventos CV en hombres con DE.

Con información obtenida de las bases de datos de las aseguradoras de salud de Estados Unidos se comprobó que la tasa de IM ajustada por edad, condiciones médicas preexistentes y uso de medicación asociada con IM o factores de riesgo para IM fue de 1.08. Se infiere la falta de asociación entre los IPDE5 y el riesgo de IM.