Diagnóstico y tratamiento | 28 OCT 18

Enfermedad de Parkinson: revisión en profundidad

La enfermedad de Parkinson es una entidad compleja en sus manifestaciones clínicas y su tratatmiento
Autor/a: Lorraine V Kalia, Anthony E Lang The Lancet, Vol 386, issue 9996, august 29, 2015
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad común y un trastorno neurológico complejo. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa, en la que predomina la muerte precoz de las neuronas dopaminérgicas en, la parte compacta de la sustancia negra (pcSN). La deficiencia de dopamina en los ganglios basales conduce a un trastorno del movimiento caracterizado por los síntomas parkinsonianos motores clásicos.

Esta enfermedad también se asocia con numerosos síntomas no motores, algunos de los cuales preceden a la disfunción motora en más de una década.

La base de la terapéutica es el tratamiento sintomático con medicamentos que aumentan las concentraciones de dopamina o que directamente estimulan los receptores dopaminérgicos.

Sin embargo, además de la dopamina y las regiones del sistema nervioso fuera de los ganglios basales, la EP involucra neurotransmisores. Antes se pensaba que estaba ocasionada principalmente por factores del medio ambiente, pero las investigaciones están revelando que la enfermedad se desarrolla a partir de un complicado juego de genética y ambiente.

Es un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo que comienza años antes de que se pueda hacer el diagnóstico

Así, actualmente se la considera un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo que comienza años antes de que se pueda hacer el diagnóstico, lo que implica múltiples áreas neuroanatómicas, resultante de una combinación de factores genéticos y ambientales, y que se manifiesta a través de una amplia gama de síntomas. Las complejidades de la EP se acompañan de desafíos clínicos.

En particular, no existen pruebas que permitan el diagnóstico definitivo en las primeras etapas de la enfermedad. El estándar de oro para el diagnóstico ha sido la presencia de la degeneración de la pcSN y la patología de Lewy en el examen histopatológico postmortem. La patología de Lewy consiste en agregados anormales de la proteína α-sinucleína, denominada Cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy.

Se conoce poco sobre la asociación entre la patología de Lewy y la patogénesis de la EP. Hay muy pocas estrategias para el manejo de muchas de las características incapacitantes que ocurren en las últimas etapas de la enfermedad, como los síntomas motores que no responden a las terapias dopaminérgicas o se desarrollan como complicaciones por el uso prolongado del fármaco dopaminérgico, así como una serie de síntomas no motores.

Aunque los mejores tratamientos son los fármacos modificadores de la enfermedad, que reducen la tasa de neurodegeneración o detienen el proceso patológico, actualmente no están disponibles. Sin embargo, cada vez se conoce más la patogénesis, lo que ayuda a identificar objetivos potenciales para modificar la enfermedad.

Características clínicas

Las manifestaciones más reconocidas de la EP son los síntomas motores clásicos:

  • bradicinesia
  • rigidez muscular
  • temblor en reposo
  • deterioro postural
  • trastornos de la marcha

Los síntomas motoras son heterogéneos, lo que ha dado lugar al intento de clasificar los subtipos de la enfermedad, pero por ahora las pautas se basan en observaciones clínicas empíricas.

Así, los subtipos principales son:

  • EP con temblor dominante (con ausencia relativa de otros síntomas motores).
     
  • EP sin temblor dominante, que incluye fenotipos descritos como el síndrome acinético-rígido y los trastornos de la marcha por inestabilidad postural.
     
  • Se ha identificado un subgrupo con fenotipo mixto o indeterminado, con varios síntomas motores de gravedad comparable.

La evolución y el pronóstico difieren entre los subtipos; la EP con temblor dominante se asocia a menudo con una tasa de progresión más lenta y discapacidad menos funcional que la EP sin temblor dominante. Se aclara que los distintos subtipos expresan las distintas hipótesis existentes respecto de la etiología y la patogénesis.

Las manifestaciones no motoras frecuentes presentes antes del inicio de los síntomas motores clásicos son:

  • disfunción olfatoria
  • deterioro cognitivo
  • síntomas psiquiátricos
  • trastornos del sueño
  • disfunción autonómica
  • dolor y fatiga

Son comunes al comienzo de la enfermedad y se asocian con menor calidad de vida relacionada con la salud. Esta fase premotora o prodrómica puede caracterizarse por alteraciones del olfato, estreñimiento, depresión, hipersomnolencia diurna y trastorno del comportamiento del sueño durante el movimiento rápido de los ojos.

Los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP

De hecho, se ha demostrado que los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP. La fase premotora puede ser prolongada; por ejemplo, la latencia media entre el inicio de los trastornos del comportamiento del sueño y la aparición de los síntomas motores parkinsonianos es de 12 a 14 años.

Se supone que el proceso patógeno que causa la EP ocurre durante la fase premotora, comprometiendo regiones de los sistemas nerviosos central y periférico, además de las neuronas dopaminérgicas de la pcSN. Así, este período prodrómico proporciona una ventana temporal potencial, durante la cual se modifica la enfermedad. Se espera que esté disponible un tratamiento que permita prevenir o retrasar el desarrollo y la progresión de la enfermedad.

La progresión de la EP se caracteriza por el empeoramiento de los síntomas motores, que inicialmente pueden ser tratados en forma sintomática. Sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, aparecen complicaciones relacionadas con el tratamiento sintomático prolongado, como las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis. Estas complicaciones farmacológicas crean problemas importantes en el manejo clínico de la EP avanzada.

En la etapa tardía, los síntomas motores y no motores resistentes al tratamiento son prominentes e incluyen síntomas motores axiales, como la Inestabilidad postural, el congelamiento de la marcha, las caídas, la disfagia y la disfunción del habla.

Después de unos 17 años de enfermedad, hasta el 80% de los pacientes presenta congelación de la marcha y caídas, y hasta el 50% informa ahogos.

Los síntomas autonómicos, como la incontinencia urinaria, el estreñimiento con necesidad del uso diario de laxantes y la hipotensión postural sintomática son características no motoras comunes en las últimas etapas de la EP.

La demencia es particularmente prevalente, y ocurre en el 83% de los pacientes con EP de unos 20 años de duración.

Estos síntomas de la EP tardía, resistentes a la levodopa, contribuyen sustancialmente a la discapacidad y son importantes predictores de la necesidad de internación institucional y mortalidad.

Criterios de diagnóstico clìnico del UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank

Paso 1: diagnóstico de síndrome parkinsoniano
Bradicinesia (lentitud en la iniciación del movimiento voluntario con reducción progresiva de la velocidad y amplitud de las acciones repetitivas) más una o más de las siguientes características:

Rigidez muscular

temblor en reposo  de 4-6 Hz

Inestabilidad postural no causada por disfunción visual, vestibular, cerebelosa o propioceptiva.

Paso 2: criterios de exclusión para la EP
Una o más de las siguientes características sugieren un diagnóstico alternativa:

• Antecedentes de golpes repetidos con progresión escalonada de las manifestaciones parkinsonianas

• Antecedentes de lesiones repetidas en la cabeza

• Antecedentes de encefalitis definida.

• Tratamiento neuroléptico al inicio de los síntomas.

• Exposición a la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.

• Respuesta negativa a grandes dosis de levodopa (si se excluye la malabsorción)

• Más de un pariente afectado *

• Remisión sostenida

• Rasgos estrictamente unilaterales después de 3 años.

• Participación autonómica severa temprana

• Demencia severa temprana con trastornos de la memoria, lenguaje y praxis

• Crisis oculogiras

• Parálisis supranuclear de la mirada.

• signo de Babinski

• Signos cerebelosos

• Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la tomografía computarizada o la resonancia magnética

Paso 3: criterios positivos prospectivos que apoyan la EP
Se requieren ≥3 de las siguientes funciones para el diagnóstico definitivo de EP.

Inicio unilateral

Temblor en reposo.

Trastorno progresivo

Asimetría persistente que afecta más el lado donde comenzaron los sìntomas

Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa.

• Corea severa inducida por levodopa

Respuesta a la levodopa ≥5 años.

Curso clínico ≥10 años.

 
Factores de riesgo

El factor de riesgo más importante es la edad

La EP es reconocida como el trastorno neurodegenerativo más común, después de la enfermedad de Alzheimer. La incidencia oscila entre 10 y18/100.000 persona-años. La relación de la prevalencia hombre-mujer es de aproximadamente 3:2. La etnia también es un factor de riesgo para la enfermedad.

En EE. UU, la incidencia es más elevada en los hispanos, seguida por las personas de raza blanca no hispanas, asiáticos y de raza negra.

El factor de riesgo más importante es la edad. La prevalencia y la a incidencia aumentan casi exponencialmente con la edad, siendo el pico en los >80 años. Con una población que envejece y el aumento en todo el mundo de la expectativa de vida, se espera que hacia 2030, el número de personas con EP aumente en más del 50%.

Otros factores de riesgo son las exposiciones ambientales. Un metaanálisis identificó 11 factores ambientales que alteran el riesgo de EP. Los factores que aumentan el riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron: exposición a pesticidas, lesiones cefálicas previas, vida rural, uso de bloqueantes ß, ocupación agrícola y pozo de agua potable.

Los factores ambientales asociados con una disminución del riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron:

  • tabaquismo
  • consumo de café
  • antiinflamatorios no esteroides
  • bloqueantes de los canales de calcio
  • alcohol

La reducción del riesgo de EP por hábito de fumar ha llevado a proponer que fumar podría proteger contra la enfermedad. Sin embargo, los hallazgos de un gran estudio de casos y controles más reciente mostró que los pacientes con EP pueden dejar de fumar más fácilmente que los controles, sugiriendo que la asociación negativa con el tabaco podría deberse a una menor capacidad de respuesta a la nicotina, durante la fase prodrómica de la EP.

Los resultados de al menos 5 estudios prospectivos poblacionales han mostrado una asociación inversa entre la concentración de urato sérico y el riesgo de EP, un hallazgo que podría ser más firme para los hombres que para las mujeres. Metaanálisis separados han confirmado que la soldadura y la exposición al manganeso no se asocian con mayor riesgo de EP.

Los resultados de estudios de epidemiología sugieren que el uso de antipsicóticos, específicamente las fenotiazinas, benzamidas, haloperidol o risperidona, y la exposición a disolventes, en particular el tricloroetileno, podría aumentar el riesgo de EP, pero se necesitan más estudios para confirmar estas asociaciones.

Hay evidencia de mayor riesgo de EP en personas con antecedentes familiares de EP o temblor. La evidencia provino del descubrimiento de formas monogénicas de la EP y de mutaciones genéticas, identificadas a través de numerosos trabajos científicos.

El riesgo de desarrollar EP es claramente multifactorial, pero se ha comenzado a descifrar la compleja interacción que existe entre varios factores. Por ejemplo, un estudio de casos y controles halló una acción sinérgica de la exposición al pesticida Paraquat (1,1'-dimetil-Dicloruro de 4,4'-bipiridinio) y una historia de lesión cefálica que aumenta el riesgo de EP.

Otros estudios han identificado modificadores genéticos de los factores de riesgo ambientales. Por ejemplo, la reducción del riesgo asociada al consumo de café tiene una base genética (relacionada con el metabolismo de la cafeína). Lo mismo sucede con la asociación de la EP con el antecedente de lesiones cefálicas.

Histopatología

La característica histopatológica fundamental de la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas dentro de la pcSN. El área más profundamente afectada de la pcSN es típicamente el nivel ventrolateral, que contiene neuronas que se proyectan al putamen dorsal del cuerpo estriado.

La investigación ha mostrado que la pérdida neuronal dopaminérgica moderada a grave dentro de esta área es probablemente la causa de los síntomas motores, la bradicinesia y la rigidez, particularmente en la EP avanzada, en particular en la EP avanzada.

También se ha comprobado que la pérdida moderada de neuronas de la sustancia negra, presente en las primeras etapas de la enfermedad, pone en evidencia a una población de neuronas dopaminérgicas potencialmente rescatables.

La pérdida neuronal en la EP ocurre en muchas otras regiones del cerebro, incluyendo el locus ceruleus, el núcleo basal de Meynert, el núcleo pedunculopontino, el núcleo del rafe, el núcleo motor dorsal del vago, la amígdala y el hipotálamo.

Otra característica de la EP es la patología de Lewy. La agregación de proteínas anormalmente plegadas ha surgido como un tema común en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP. Cada enfermedad neurodegenerativa se clasifica de acuerdo con la proteína que más abunda en las inclusiones de proteína asociada. En la EP, esta proteína fue identificada como  α-sinucleína.

Las alteraciones de esta proteína no están restringidas al cerebro, sino que también se pueden hallar en la médula espinal y el sistema nervioso periférico, Incluyendo el nervio vago, los ganglios simpáticos, el plexo cardíaco, el sistema nervioso entérico, las glándulas salivales, la médula suprarrenal, los nervios cutáneos y el nervio ciático.

Se ha planteado la hipótesis de que durante la evolución de la EP, la patología de Lewy progresa con un patrón estereotipado. Braak y col. han propuesto 6 etapas, que parten del sistema nervioso periférico y progresivamente afectan el sistema nervioso central, en una dirección caudal-rostral dentro del cerebro. El modelo de Braak ha ganado interés, en parte, porque la progresión temporal y espacial propuesta parece explicar la evolución clínica de la EP.

Específicamente, las etapas 1 y 2 podrían corresponder al inicio de los síntomas premotores; la etapa 3 coincidiría con la aparición de los síntomas motores debido a la deficiencia de dopamina nigrostriatal y, las etapas 4-6 ocurrirían con los síntomas no motores de la enfermedad avanzada.

La evidencia de una asociación entre la patología de Lewy y los síntomas no motores es más convincente para el deterioro cognitivo. Se ha hallado una estrecha correlación entre la demencia y la gravedad de la patología de Lewy cortical. Se cree que la patología de Lewy es un biomarcador de la neurodegeneración en la EP.

A menudo, esta hipótesis se extiende para proponer que los cuerpos de Lewy tienen un papel causal en la pérdida neuronal. Sin embargo, hallazgos importantes de los últimos años han revelado que la patología de la EP es más compleja que la neurodegeneración por patología de Lewy sola. En primer lugar, ahora se sabe que la α-sinucleína forma una diferentes tipos de agregados.

Las formas alternativas de agregados de α-sinucleína podrían jugar un papel importante en la neurodegeneración. Segundo, también se observan patologías que se diferrencian de los agregados de α-sinucleína. Por ejemplo, las placas β-amiloides y tau que contienen enredos neurofibrilares, inclusiones de la proteína característica de la enfermedad de Alzheimer, pueden ser hallados en el cerebro de pacientes con EP.

La histopatología concomitante de la enfermedad de Alzheimer se asocia con una carga mayor de la patología de Lewy; se correlaciona con una latencia más corta al inicio de la demencia en de la EP y ocurre hasta en el 50% de los pacientes con EP y demencia. Finalmente, con la identificación y caracterización de las formas monogénicas, se ha comprobado que la EP clínica ocurre sin patología de Lewy.

Varios informes neuropatológicos han documentado la ausencia de patología de Lewy en la mayoría de los pacientes con EP que tienen enfermedad relacionada con parkin (proteína 2 de la enfermedad de Parkinson juvenil) y en una proporción menor en aquellos con mutaciones LRRK2.

Todas estas observaciones sugieren que, aparte de los agregados alternativos de α-sinucleína, en la patogénesis de la EP intervienen inclusiones de otras proteínas diferentes de los cuerpos de Lewys.

Otra característica histopatológica de la EP es la neuroinflamación. Desde hace mucho tiempo se conoce la existencia de una respuesta cerebral inflamatoria activa, mediada principalmente por los astrocitos y microglía residentes, pero en la EP algo se pasó por alto. Tanto la gliosis reactiva resultante de la activación de los astrocitos como la microgliosis resultante de la activación de la microglía producen áreas neurodegenerativas. Aún no se ha podido establecer si el desequilibrio entre esas reacciones es beneficioso o dañino para la enfermedad.

Patogénesis

Los nuevos descubrimientos en la patogénesis han mostrado que las vías moleculares que se presume son importantes en la EP familiar y esporádica son muy importantes. Se han identificado los genes que se asocian con la EP en redes intracelulares comunes.

También parece que están implicados el deterioro de los procesos celulares que intervienen en la regulación de la homeostasis proteica (anomalías en la agregación proteica, proteínas intracelulares y tráfico de membranas y, eliminación de proteínas por la ubiquitina-proteasoma y el sistema de autofagia lisosòmico).

La genética también ha sugerido un papel de las aberraciones de la estructura y función sinápticas, así como se ha confirmado la importancia de la disfunción mitocondrial. Ya se ha mencionado antes la clasificación de Braak, que propone que el proceso patológico se propaga con un patrón estereotipado, desde una región cerebral susceptible, a la siguiente.  Braak y col., plantearon la h ipótesis que este proceso se inicia periféricamente, posiblemente alcanzando el SNC por vía nasal o gástrica, y se propaga entre las neuronas a través de las sinapsis.

Se cree que la patología de la EP está mediada por la transmisión de α-sinucleína símil prión entre neuronas. Hay muchos estudios en ejecución sobre otras hipótesis, entre ellas la importancia de la neuroinflamación, los canales de calcio, los uratos y la genética.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico de la EP se basa en la presencia de síntomas motores parkinsonianos:

  • bradicinesia
  • rigidez
  • temblor en reposo

La inestabilidad postural es típicamente una característica de la enfermedad más avanzada.

En el Reino Unido se utilizan los criterios UK Parkinson´s Disease Society Brain Bank, para la clínica y la investigación clínica, cuya sensibilidad alcanza el 90%.

Aunque el estándar de oro para el diagnóstico es la evaluación neuropatológica, en general no hay criterios de diagnóstico histopatológico estándar aceptados. En general, el diagnóstico depende de la pérdida neuronal en la pcSN moderada a severa y de la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas que sobreviven en la pcSN; no hay evidencia histopatológica de otras enfermedades productoras de parkinsonismo.

Un grupo de trabajo de la Internacional Parkinson and Movement Disorder Society ha definido criterios de diagnóstico, y estableció que cualquier criterio nuevo deberá contemplar las manifestaciones no motoras, la ausencia de patología de Lewy o, en ciertos casos, la presencia de patología alternativa, y los nuevos conocimientos genéticos de la enfermedad.

Se están investigando estrategias para desarrollar biomarcadores diagnósticos para la EP, especialmente que permitan el diagnóstico precoz, incluso antes de la aparición de los síntomas motores.

Aún no hay disponibles fármacos que puedan desacelerar o detener el proceso neurodegenerativo de la EP, pero se considera que los medicamentos modificadores de la enfermedad serán más efectivos si los pacientes pueden ser diagnosticados y tratados durante el período prodrómico premotor. Los posibles marcadores clínicos incluyen el deterioro olfatorio medido por los métodos estándar.

Los marcadores de imagen posibles son la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), que son métodos para medir la reducción de las terminales nerviosos dopaminérgicas en la pcSN, en su proyección al cuerpo estriado. Estas tecnologías por imagen pueden ayudar a diferenciar la EP con síntomas motores sin pérdida de neuronas en la pcSN (por ej., temblor esencial). Sin embargo, la capacidad de estos marcadores de imagen para hacer el diagnóstico diferencial fue cuestionada después de resultados inesperados de ensayos clínicos.

Los enfoques de imágenes de dopamina solas no son suficientes para diagnosticar la EP porque no distinguen confiablemente a la EP de otros síndromes parkinsonianos asociados a la degeneración nigral, como el parkinsonismo atípico.

La resonancia magnética (RM) estándar tiene poca utilidad diagnóstica, pero se están explorando la RM de campo alto y ultra alto (7 Tesla) combinada con técnicas avanzadas, como imágenes de tensor de difusión.

Los marcadores patológicos propuestos también se están estudiando en el sistema nervioso periférico y gran parte de la investigación ha estado enfocada en el sistema nervioso entérico. A pesar de las esperanzas en estos estudios, se ha comprobado que la deposición colónica de α-sinucleína no es una prueba diagnóstica útil para la EP. En la piel se ha identificado sinucleína α fosforilada en las fibras nerviosas somáticas y autonómicas.

Las biopsias de pacientes con síntomas de EP sugieren que este enfoque podría ayudar a evaluar a los individuos en las etapas prodrómicas. Como biomarcadores bioquímicos potenciales al inicio de la EP también se está estudiando la concentración de α-sinucleína, DJ-1, tau y β-amiloide1_42, así como la actividad de la β-glucocerebrosidasa en el líquido cefalorraquídeo.

Otras investigaciones están dirigidas al estudio de las moléculas de bajo peso molecular, como la sangre y el ácido úrico y  los biomarcadores en la saliva o la orina, pero todavía no hay resultados definitivos. Es poco probable que un solo marcador en uno de estos fluidos biológicos sea suficiente para el diagnóstico precoz, pero algunos podrían ser útiles para las personas con familiares con una forma monogénica conocida de la EP, en quienes las pruebas genéticas pueden ayudar a hacer el diagnóstico.

 

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