Fármacos para el trastorno bipolar

La clasificación de la manía como una enfermedad mental fue aceptada por Hipócrates y puede encontrarse en la literatura clásica desde hace muchos años. Durante el siglo XIX, la manía fue vinculada con la psicosis y emergió en el terreno de la psiquiatría.

A fines de dicho siglo, Emil Kraepelin definió la psicosis maníaco-depresiva y la distinguió de la demencia precoz, posteriormente denominada esquizofrenia.

En la década de 1950, Karl Leonhard introdujo el concepto de polaridad asociada con los trastornos del estado de ánimo, luego incluido en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) elaborado por la American Psychiatric Association (APA).

El trastorno bipolar (TBP) es una enfermedad crónica y grave caracterizada por la alternancia entre episodios maníacos, hipomaníacos o depresivos y períodos de eutimia.

En la actualidad, se estima que la prevalencia del TBP a lo largo de la vida es del 1% al 2% en la población mayor de 20 años. La enfermedad genera consecuencias muy adversas para los pacientes, sus familias y la sociedad.

Es causa de discapacidad neuropsiquiátrica y utilización de recursos de salud. Además, supone un riesgo considerable de suicidio, especialmente durante las fases depresivas de la enfermedad, y un aumento de la mortalidad asociada con otras causas

Si bien clásicamente se divide a los pacientes como bipolares tipo I o tipo II, en la actualidad se define un espectro bipolar.

Hasta mediados de la década de 1990, la única droga disponible para el tratamiento de los pacientes bipolares era el litio. Luego, con la demostración de la eficacia antimaníaca del valproato, se contó con más opciones terapéuticas. En 1995, la Food and Drugs Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de ácido valproico como agente antimaníaco.

Al mismo tiempo se creó la carbamazepina. Ambos antiepilépticos fueron autorizados y aceptados por la comunidad médica para el tratamiento de los pacientes con TBP. Luego, a partir del año 2000, la FDA autorizó el uso de antipsicóticos atípicos con fines antimaníacos o antidepresivos.

A esto siguió la autorización del uso de lamotrigina para la prevención de los episodios depresivos. En general, el abordaje farmacológico de los pacientes bipolares es complejo y específico según el cuadro clínico. La mayoría de los pacientes requiere la combinación de drogas con diferentes mecanismos de acción. 

El litio es un metal liviano y alcalino de distribución amplia que constituye el psicofármaco de estructura más simple. Su empleo en pacientes con enfermedades mentales tiene lugar desde el siglo V, aunque en formulaciones acuosas alcalinas inespecíficas.

La popularidad de la droga disminuyó durante la primera década del siglo XX debido a cuestiones de toxicidad relacionadas con el tratamiento crónico. La asociación entre ciertos trastornos mentales y los niveles elevados de uratos y el antecedente de utilidad del litio en pacientes con gota, entre otros cuadros, resultó en una nueva aceptación del uso de este fármaco en el ámbito de la psiquiatría.

El interés en el litio resurgió en 1927 debido a los efectos sedativos e hipnóticos de la droga en pacientes epilépticos. No obstante, el litio no fue utilizado en sujetos con enfermedades mentales hasta fines de la década de 1940.

El trabajo de John Cade fue clave en este sentido, ya que sus observaciones permitieron obtener conclusiones fundamentales sobre el uso de litio en psiquiatría. En su estudio, Cade concluyó que el litio era eficaz y actuaba en forma rápida en pacientes maníacos. Asimismo, observó la eficacia relativa de la droga en presencia de síntomas maníacos asociados con la demencia o la esquizofrenia.

En cambio, el litio no resultó eficaz en pacientes con depresión crónica. A pesar del trabajo de Cade, el uso de sales de litio en psiquiatría se generalizó a mediados de la década de 1960 debido a cuestiones como la desconfianza en una sustancia tan simple, el riesgo de toxicidad, la ausencia de interés de las compañías farmacéuticas y la falta de estudios sobre su eficacia.

La eficacia del litio fue difundida mediante diferentes estudios. En 1966 se publicó la primera investigación sistemática sobre el tema. Luego, se publicaron estudios controlados y a doble ciego que permitieron confirmar la superioridad del litio en comparación con otras drogas.

La eficacia del litio para la prevención de las recurrencias maníacas fue analizada durante la segunda mitad de la década de 1960. En este caso, se observó la disminución de la cantidad de episodios y de su duración y gravedad, así como una prolongación de los períodos de eutimia. De todos modos, la aprobación de la droga por parte de la FDA tuvo lugar en 1970.

En la actualidad, las sales de litio constituyen la primera opción para el tratamiento de los pacientes con TBP que presentan episodios maníacos, así como para la prevención de los episodios futuros.

El valproato es empleado como droga antiepiléptica por vía oral desde 1967. La utilidad antimaníaca de la droga fue aceptada gracias a la realización de un estudio de magnitud considerable en pacientes con TBP.

En este caso, tanto el divalproato como el litio fueron superiores, en comparación con el placebo, para disminuir la manía aguda. La eficacia antimaníaca de ambos fármacos fue similar. La aprobación del uso de divalproato de sodio como antimaníaco por parte de la FDA tuvo lugar en 1995, luego de la realización del estudio mencionado y de otros ensayos clínicos adicionales al respecto.

La aprobación del uso de divalproato de sodio por parte de la FDA fue aceptada y promocionada, lo cual resultó en su prescripción frecuente. Al mismo tiempo, se observó una disminución progresiva de la prescripción de litio. No obstante, ambas drogas ganaron popularidad en Latinoamérica.

Hacia fines de la década de 1990 y con la aparición de los antipsicóticos atípicos, la prescripción del divalproato de sodio se estabilizó. Ambas drogas fueron aprobadas como complemento del tratamiento con olanzapina, risperidona, quetiapina y aripiprazol, con el fin de incrementar la eficacia antimaníaca.

De todos modos, la utilización del fármaco continuó en descenso al observarse la eficacia antimaníaca de los antipsicóticos atípicos, así como su utilidad durante la terapia de mantenimiento de los pacientes bipolares.