Clínica, síndrome post-embolia y nuevas opciones terapéuticas | 30 MAR 19

Embolia pulmonar: una puesta al día en profundidad

La embolia pulmonar (EP) es causada por émbolos que se originan a partir de trombos venosos que se dirigen hacia las arterias pulmonares y las ocluyen.
Autor/a: Huisman MV, Barco S, Cannegieter SC et al Fuente: Nature Reviews Disease Primers volume 4, Article number: 18028 (2018) Pulmonary embolism
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Resumen

• La embolia pulmonar (EP) es causada por émbolos que se originan a partir de trombos venosos que se dirigen hacia las arterias pulmonares y las ocluyen.

• La EP es la forma más peligrosa de tromboembolia venosa. La EP no diagnosticada o no tratada puede ser mortal. La EP aguda se asocia con disfunción del ventrículo derecho (VD), que puede generar arritmia, colapso hemodinámico y shock.

• Las personas que sobreviven a la EP pueden sufrir el síndrome post EP, caracterizado por restos trombóticos crónicos en las arterias pulmonares, disfunción persistente del VD, disminución de la calidad de vida y/o limitaciones funcionales crónicas.

• Hubo importantes mejoras en el diagnóstico y el tratamiento de la EP aguda en los últimos años, como algunos estudios de fase III que demostraron el valor de los anticoagulantes orales directos para el tratamiento de la tromboembolia venosa.

• Las investigaciones a futuro deben estudiar nuevas opciones terapéuticas y mejores métodos para pronosticar las complicaciones alejadas y definir los parámetros para el tratamiento anticoagulante óptimo en cada paciente y saber más sobre el síndrome post EP.

La tromboembolia venosa aguda (TVA), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar aguda (EP), es una causa importante de muerte, sobrepasada solo por el accidente cerebrovascular (ACV) y el infarto de miocardio. La EP se produce cuando un émbolo se desprende de un trombo venoso y ocluye los vasos sanguíneos del árbol arterial pulmonar.

La trombosis está regulada por una cascada de coagulación de múltiples pasos, que involucra a numerosos factores y se puede desencadenar por hipercoagulabilidad del plasma, cambios en el flujo sanguíneo y disfunción de las células endoteliales. Sin tratamiento, la EP tiene alta mortalidad, especialmente en presencia de disfunción del ventrículo derecho (VD).

En una EP aguda, la arritmia o la insuficiencia masiva del VD o la combinación de ambas, puede causar un colapso hemodinámico agudo que conduzca a insuficiente flujo sanguíneo arterial a los órganos y, por último a la muerte. Incluso tras el tratamiento exitoso, hasta el 10% de los supervivientes de una EP morirá en el curso de un año.

Los pacientes que sobreviven a una EP pueden sufrir el síndrome post EP, con mayor riesgo de EP recurrente PE y deterioro funcional. Dentro del síndrome post EP se mencionaron dos trastornos específicos: enfermedad vascular tromboembólica crónica (EVTEC) e hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC).

La EVTEC es una alteración funcional debida a restos tromboembólicos crónicos en el árbol arterial pulmonar sin hipertensión pulmonar, es decir una presión sistólica pulmonar media <25 mm Hg.

La HPTEC es una presión arterial pulmonar media ≥25 mm Hg, con presión de capilar pulmonar ≤15 mm Hg y la presencia de múltiples trombos oclusivos crónicos u organizados en el árbol arterial pulmonar después de por lo menos tres meses de tratamiento anticoagulante.

En este artículo, la EP y la HPTEC se presentan como un continuum, pero es importante señalar que el 25–30% de los pacientes con HPTEC no refiere ningún episodio de TVA sintomática.

Dada la prevalencia de esta enfermedad, es notable que, en contraste con el infarto de miocardio y el ACV, haya poca conciencia de la TVA.

Tres pasos son esenciales en el tratamiento de la EP:

1) El pronóstico de los pacientes depende de un diagnóstico rápido, sencillo y accesible;

2) El triage preciso de la EP según el riesgo de complicaciones agudas, como la insuficiencia VD, permitirá el tratamiento apropiado;

3) Estimar la duración óptima del tratamiento exige la evaluación precisa de los riesgos a largo plazo de TVA recurrente y/o de hemorragia asociada a la anticoagulación para el paciente con EP.

A pesar de los grandes progresos en estos pasos en los últimos años aún persisten problemas sin resolver, entre ellos la prevención o la detección temprana de la HPTEC.

Epidemiología

> Incidencia y mortalidad

La tasa de recidiva de la embolia pulmonar es de ~22% tras 5 años

En los E.E.U.U. y Europa la incidencia de TVA es de 1–2 casos por 1000 habitantes por año, cifra que aumenta exponencialmente con la edad. Aunque la incidencia de TVA ha permanecido más o menos estable, la contribución de la EP a esta cifra está en aumento, mientras que la TVP está disminuyendo, lo que posiblemente se debe en parte al aumento del hallazgo incidental de EP detectado con la tomografía computarizada (TC) torácica.

Además, la calidad de la imagen obtenida por TC mejora continuamente, lo que permite diagnosticar un número creciente de pequeños émbolos pulmonares (subsegmentarios) y por lo tanto el aumento de la incidencia.

La tasa de recidiva de la EP es de ~22% tras 5 años. En estudios de observación, los pacientes con EP inicial son aproximadamente tres veces más proclives a sufrir EP recurrente que los pacientes con TVP inicial. Además de TVP recurrente los pacientes que sobrevivieron a la EP aguda tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular arterial, cáncer y disminución crónica de la calidad de vida debido a limitaciones funcionales duraderas.

Varios estudios indican que hasta la mitad de las personas que sobrevivieron a una EP refieren síntomas de intolerancia al ejercicio que corresponden a un puntaje de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) ≥11 tras el seguimiento de 6 meses. La incidencia a dos años de HPTEC tras la EP aguda sintomática es del 0,6% en todos los pacientes con EP y del 3.2% en los que sobrevivieron a la EP.

Factores de riesgo

Factores de riesgo para TVA. Se identificaron muchos factores de riesgo para la TVA y se pueden dividir en factores de riesgo de origen genético, adquirido y mixto (por ejemplo, altos niveles de factores procoagulantes). Los factores de riesgo genéticos más importantes son de dos clases.

La primera clase comprende mutaciones de pérdida de la función en genes que codifican para anticoagulantes naturales, como PROC, PROS1 y SERPINC1 (codifican respectivamente para la proteína C, proteína S y antitrombina).

Las mutaciones de estos genes son muy heterogéneas y las familias afectadas tienen una mutación específica que es relativamente rara en la población general. La heterocigosidad para un alelo de riesgo puede aumentar el riesgo de TVA hasta 10 veces en las familias afectadas.

La segunda clase abarca mutaciones más comunes de aumento de la función en genes que codifican para proteínas procoagulantes, como F5 y F2 (codifican respectivamente para el factor V de coagulación y la protrombina), y FGA, FGB y FGG (codifican colectivamente para el fibrinógeno).

Entre los factores adquiridos de riesgo de TVA, los más fuertes son los factores relacionados con otras morbilidades, como la cirugía y la hospitalización prolongada. Además, entre los pacientes ambulatorios diversas enfermedades aumentan el riesgo de TVA, entre ellas el cáncer, trastornos inflamatorios como la enfermedad intestinal inflamatoria, infecciones como la infección respiratoria o urinaria, el hipertiroidismo y las nefropatías.

Los anticonceptivos hormonales y el tratamiento de reemplazo hormonal producen estados hipercoagulables leves y aumento del riesgo de TVA en mujeres por lo demás sanas, al igual que el embarazo y el puerperio.

Por último, la obesidad se asocia con aumento del riesgo de TVA, aunque no se sabe bien si se debe a un estado de hipercoagulación o a otros mecanismos, como disminución de la movilidad, compresión venosa u otras causas.

Factores de riesgo para EP versus TVP.

La mutación del factor V de Leiden y factores de riesgo hormonal aumentan el riesgo de TVP al inducir resistencia a la proteína C activada (un anticoagulante); un mecanismo similar se propuso para la obesidad. La resistencia a la proteína C activada puede aumentar preferencialmente el riesgo de TVP y no el riesgo de EP a través de la disminución de la fibrinólisis y por lo tanto disminución de la embolización.

Otros factores de riesgo generan mayor riesgo de EP que de TVP - por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la neumonía y la drepanocitosis. Estos factores tienen poco o ningún efecto sobre el riesgo de TVP.

En la drepanocitosis, los drepanocitos tienen tendencia a formar coágulos, que son atrapados con facilidad en las arterias pulmonares pequeñas; puede aparecer un síndrome torácico agudo en el que la hipoxia aumenta aún más la coagulación, llevando a la larga a coágulos en las arterias pulmonares más grandes.

El rasgo drepanocítico tiene gran prevalencia en la raza negra, lo que podría explicar en parte el mayor riesgo de EP que de TVP en las personas negras que en las blancas. Por último, la fibrilación auricular podría estar relacionada con la EP.

Estudios epidemiológicos mostraron mayor riesgo de EP que de TVP en pacientes con fibrilación auricular, especialmente en las semanas posteriores al diagnóstico de fibrilación auricular. Un posible mecanismo de esto es que el flujo sanguíneo anormal en la aurícula derecha podría producir formación de un coágulo y embolia.

Factores de riesgo para el sindrome post EP. Varios factores se han asociado con el síndrome pos EP.

1) El desacondicionamiento que se produce tras el ingreso al hospital y el efecto cardiovascular de la EP aguda son probablemente importantes para la recuperación física del paciente, así como la presencia de otros trastornos comórbidos cardiopulmonares, como EPOC o enfermedad coronaria.

2) Los defectos persistentes de la perfusión pulmonar se mencionaron en el 20–30% de los pacientes con EP a pesar del tratamiento anticoagulante adecuado.

3) La disfunción persistente del VD se detectó en hasta el 44% de los pacientes 6–12 meses después de una EP aguda. La disfunción grave del VD al inicio de la enfermedad, las comorbilidades cardiovasculares conocidas, los defectos de perfusión persistentes y la ancianidad se asociaron con mayor riesgo de alteración funcional persistente del VD en estos pacientes.

Por último, como ya se mencionó, la HPTEC es una enfermedad crónica asociada con síndrome pos EP. Los factores de riesgo de HPTEC se resumen en el cuadro siguiente.

Cuadro 1 |

Factores de riesgo de HPTEC

Tratamiento de reemplazo tiroideo

Tumor maligno

Tromboembolia venosa (aguda o recurrente)

Anticuerpos antifosfoslipídicos

Valores plasmáticos aumentados de factor VIII

Grupo sanguíneo no 0

Comunicación ventriculo-auricular shunt

Infección de los catéteres del marcapaso

Cánulas venosas permanentes

Esplenectomía

Trastornos inflamatorios crónicos

Mecanismos de no resolución de trombos implicados en la fisiopatología de HPTEC

Angiogénesis defectuosa

Inflamación sistemática

Alteraciones del fibrinógeno y /o alteraciones de la fibrinólisis

Respuesta inmunitaria equivocada a los coágulos venosos

Activación de las células endoteliales y mesenquimatosas inducida por hipoxia

HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

 
Mecanismos/fisiopatología

>  Etiología de la EP aguda

La EP se define por un proceso de trombos venosos fuera de su origen (habitualmente las venas profundas de las piernas) y que se desplazan como émbolos a través de la vena cava y el lado derecho del corazón hacia las arterias pulmonares.

Después de este desplazamiento, los trombos se pueden romper y alojarse en las arterias pulmonares periféricas o, si son muy grandes, permanecer en la bifurcación arterial pulmonar principal, que genera una “embolia en silla de montar”.

Esto puede causar grave compromiso hemodinámico, colapso y disnea intensa. Si los trombos se desplazan a las arterias más pequeñas y a las arterias terminales, pueden causar infarto pulmonar, provocando intenso dolor que aumenta con la respiración.

> Fisiopatología de la insuficiencia del VD

Importancia de la insuficiencia del VD. La disfunción e insuficiencia del VD es la causa principal de muerte en la EP. En condiciones normales, el sistema vascular pulmonar tiene baja resistencia, lo que explica las propiedades del VD (pared delgada y menor contractilidad que el ventrículo izquierdo).

Además, la reserva de contractilidad del VD a la sobrecarga de presión o volumen es pequeña debido a su baja masa, lo que hace que el VD sea vulnerable al aumento repentino de la poscarga, como puede suceder en la EP aguda.

• Mecanismos de la insuficiencia del VD. El aumento de la poscarga del VD en la EP aguda se debe a la obstrucción mecánica de la vasculatura pulmonar por émbolos y, en menor grado, por vasoconstricción que se asocia a la obstrucción desencadenada por mediadores vasoactivos liberados por las células endoteliales y las plaquetas (tromboxano A2 y serotonina).

El aumento repentino de la presión arterial pulmonar aumenta la dilatación del VD. Ambos contribuyen al aumento de la elongación de los miocitos del VD, que se refleja por aumentos del propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) y de la troponina en la EP aguda.

Para equilibrar el aumento de la poscarga, la contractilidad del VD debe aumentar por el aumento de la activación neurohumoral (aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina, el sistema nervioso simpático, la vasopresina y el péptido natriurético auricular) y la dilatación del VD (mecanismo de Frank–Starling).

Si este aumento de la contractilidad no se equilibra, el aumento de la poscarga disminuirá, provocando la disminución sistémica de la presión arterial, que desencadena la producción de catecolaminas y el sistema neurohumoral.

El mecanismo de la dilatación del VD, según el mecanismo de Frank–Starling, aumentará al máximo la contractilidad al optimizar la relación longitud–tensión de las fibras del músculo cardíaco solo hasta cierto umbral. La dilatación más allá de este punto provocará la insuficiencia

En la EP aguda, el aporte de oxígeno al VD es limitado y lleva a más alteraciones de la contractilidad. Dos factores se asocian con disminución del aporte de oxígeno: disminución de la perfusión coronaria e hipoxemia.

Como consecuencia del aumento de la tensión de la pared del VD, la reducción del aporte de oxígeno al miocardio y el aumento de la demanda de oxígeno, se producirá más activación neurohumoral a nivel sistémico e intracardíaco.

La sobrestimulación neurohumoral puede inducir una respuesta inflamatoria - hipótesis apoyada por estudios de tejidos de pacientes muertos por EP aguda que mostraron entrada extensa de células inflamatorias al VD, imitando el cuadro de miocarditis inducida por catecolaminas.

Otro mecanismo importante de insuficiencia del VD es la interdependencia ventricular - el concepto de que el tamaño, la forma y la distensibilidad de un ventrículo afectan las propiedades del otro ventrículo debido a interacciones mecánicas. Como consecuencia del aumento de la tensión de la pared del VD, el tiempo de contracción de este aumenta y continúa mientras el ventrículo izquierdo ya está en el comienzo de la fase diastólica.

Esto genera un desplazamiento del tabique interventricular hacia la izquierda, comprometiendo así el llenado y el gasto cardíaco del ventrículo izquierdo y agregando ineficiencia mecánica al VD. La progresión de la insuficiencia del VD llevará al corazón a un bucle de retroalimentación mortal donde el aumento de la demanda y la disminución del aporte de oxígeno desencadenan la inestabilidad hemodinámica y las taquiarritmias que son responsables de la muerte en la EP aguda.

En el caso de aumento gradual de la presión de la arteria pulmonar como en la HPTEC, el VD se puede adaptar. El primer paso en el proceso es la hipertrofia del VD, que disminuye la tensión de la pared y aumenta la contractilidad del VD (hasta cinco veces más). Pero si el aumento de la carga tensional supera la capacidad de adaptación del VD, este entrará en un bucle de retroalimentación de insuficiencia caracterizado por dilatación progresiva del VD, disminución del volumen sistólico y aumento de la frecuencia cardíaca.

> Síndrome post EP

El síndrome pos EP abarca los trastornos crónicos EVTEC y HPTEC. El mecanismo del deterioro funcional en la EVCEC es heterogéneo e incluye el espacio muerto ventilatorio pulmonar, la disfunción del VD, la hipertensión pulmonar inducida por el ejercicio y las dinámicas de flujo pulmonar anormales.

En la HPTEC, que es la forma más grave, el estado proinflamatorio en el marco de enfermedad autoinmune o cáncer, variantes de fibrinógeno alteradas, aberraciones en la angiogénesis y activación de las células mesenquimatosas fueron implicados en una resolución insuficiente del trombo pulmonar. Además de los coágulos sanguíneos crónicos, los pacientes con HPTEC en general tienen microvasculopatía pulmonar diseminada

Diagnóstico, pesquisa y prevención

> Diagnóstico de EP aguda

Signos y síntomas

La signo-sintomatología no es lo suficientemente sensible ni específica como para diagnosticar o descartar la enfermedad en la mayoría de los casos

 Los síntomas de EP aguda son dolor torácico, disnea, palpitaciones, síncope (lipotimia) y hemoptisis, así como síntomas de DVA, como edema de las piernas, con dolor y rubefacción. Los signos clínicos son taquicardia, taquipnea, aumento de la presión yugular y, en los casos más graves, signos de shock con cianosis e hipotensión.

La EP comparte síntomas y signos con otras enfermedades, entre ellas el síndrome coronario agudo, la disección de la aorta torácica, el neumotórax y la neumonía.

La signosintomatología de EP no es lo suficientemente sensible ni específica como para diagnosticar o descartar la enfermedad en la mayoría de los casos. El empleo de una combinación de factores de riesgo, signos y síntomas podría ser mejor.

Por ejemplo, la regla Pulmonary Embolism Rule-out Criteria (PERC), consistente en ocho criterios (edad ≥50 años, frecuencia cardíaca ≥100 lpm, saturación de oxígeno <95%, TVA previa, cirugía o traumatismo recientes, hemoptisis, empleo de estrógeno y edema unilateral del miembro inferior.

Evaluación de la probabilidad de EP previa a las pruebas

Es el primer paso en la evaluación de pacientes con presunta EP. En el cuadro 2 se resumen las reglas de decisión clínica más validadas (escalas de Wells y de Ginebra). Esta evaluación se emplea principalmente para seleccionar a los pacientes para la prueba no invasiva con dímero D. Los pacientes con puntajes bajos o intermedios se derivan para la prueba con el dímero D, mientras que aquellos con puntajes altos se podrían enviar directamente para estudios por imágenes.

Cuadro 2

Reglas de decisión clínica para el diagnóstico de EP aguda

Criterios de Wells

Presencia de tumor maligno activo: +1

Hemoptisis: +1

Antecedentes de TVP o EP previas: +1,5

Frecuencia cardíaca >100 lpm: +1,5

Cirugía o reposo en cama ≥3 días en 1 mes: +1,5

Signos y síntomas clínicos de TVP: +3

Ausencia de un diagnóstico alternativo tan probable o más probable que EP: +3

 

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