Marcadores biológicos en el tratamiento de la Enfermedad de Crohn

El tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) ha evolucionado en los últimos años debido al surgimiento de principios conceptuales que cambiaron las estrategias terapéuticas.

Estos principios incluyen:

1. La afirmación de que la EC es una enfermedad progresiva, que lleva a daño intestinal en la mayoría de los pacientes;

2. El tratamiento convencional de la enfermedad mediante un esquema escalonado y progresivo, con el uso secuencial de recursos terapéuticos sobre la base de la respuesta sintomática, es erróneo en muchos pacientes con riesgo alto de complicaciones, que requieren el empleo precoz de tratamientos altamente eficaces desde el comienzo de la enfermedad;

3. La biotecnología amplió las alternativas terapéuticas y brinda acceso a agentes nuevos;

4. Dirigir el tratamiento hacia un objetivo específico (concepto proveniente de otras enfermedades crónicas, como la hipertensión y la diabetes) provee una estrategia disciplinada para la terapéutica de la enfermedad.

Según indican los autores, estos cambios conceptuales se traducirán en beneficios terapéuticos y mejores resultados. El objetivo de esta revisión fue analizar el papel de los marcadores biológicos en las nuevas estrategias terapéuticas para la EC.

La introducción temprana de un tratamiento combinado altamente eficaz mejora la evolución

Varios estudios, centrados en la eficacia de los conceptos antes mencionados más que en la evaluación de los fármacos, evaluaron diferentes algoritmos para el tratamiento de la EC.

El estudio TOP-DOWN comparó la inmunosupresión combinada precoz con infliximab y azatioprina con la estrategia terapéutica progresiva convencional en pacientes con diagnóstico reciente de EC, sin tratamiento previo.

En la semana 26 se observó una tasa de remisión clínica del 60% en el grupo de inmunosupresión combinada precoz, frente al 35.9% en el grupo de tratamiento convencional (p = 0.0062).

Los valores correspondientes en la semana 52 fueron de 61.5% y 42.2% (p = 0.0278), en ese orden. Los pacientes del grupo de inmunosupresión combinada precoz tuvieron una tasa mayor de cicatrización mucosa en la semana 104 (73.1% frente a 30.4%, p = 0.0028).

La Randomized Evaluation of an Algorithm for Crohn’s Treatment (REACT), un estudio aleatorizado por conglomerados, se llevó a cabo en centros comunitarios, en pacientes con EC de larga duración. Se comparó la inmunosupresión combinada precoz, basada en objetivos terapéuticos definidos por síntomas, con el tratamiento convencional.

Las tasas de remisión a los 12 meses fueron similares entre ambos grupos (66.0% frente a 61.9%, respectivamente; diferencia ajustada: 2.5%, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -5.2% a 10.2%; p = 0.5169).

Sin embargo, a los 24 meses, la tasa combinada de complicaciones graves (cirugía, internaciones, complicaciones graves) fue menor en los pacientes tratados con inmunosupresión combinada precoz (27.7% frente a 35.1%; diferencia absoluta: 7.3%; hazard ratio: 0.73, IC 95%: 0.62 a 0.86; p = 0.0003).

Los autores de la revisión indicaron que, en conjunto, los resultados de estos estudios señalaron que la introducción temprana de un tratamiento combinado altamente eficaz mejora la evolución de la EC, aun en pacientes con enfermedad de larga data.

El estudio REACT 2, todavía en curso, compara la eficacia de las estrategias terapéuticas con base en objetivos de mejoría verificados por endoscopia.

A pesar de que se comprobaron muchos datos a favor, los médicos no respondieron de manera positiva a estos conceptos nuevos. Para los autores, esta renuencia se relaciona con dos impedimentos:

1. En primer lugar, las recomendaciones terapéuticas previas tuvieron resultados conflictivos respecto de la intervención temprana combinada o no se han expedido sobre el tema.
    
2. En segundo lugar, la implementación de estos conceptos en la práctica diaria parece dificultosa, debido al temor a efectos adversos (infecciones graves), la complejidad de los regímenes terapéuticos en la práctica ambulatoria, los costos mayores y la falta de recursos, particularmente la endoscopia.

El control de los síntomas como objetivo de eficacia es el estándar de referencia, pero su correlación con los criterios objetivos de inflamación es baja.

El Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s Disease (SONIC) mostró que el 18% de los pacientes seleccionados con base en los síntomas no tuvieron inflamación activa verificada por endoscopia o por el valor de la proteína C-reactiva (PCR), lo que puede conducir a tratamiento inapropiado (potencial sobretratamiento) si las decisiones terapéuticas se basan solo en los síntomas.

Si bien la tendencia es guiar el tratamiento para la EC según los hallazgos endoscópicos, esta estrategia tiene varias limitaciones, como la ausencia de validación completa de las imágenes endoscópicas, la imposibilidad de examinar todo el intestino delgado y las características invasivas, de costos y riesgo de las complicaciones de la endoscopia.

Su sensibilidad reducida limita su uso como indicador de la actividad de la enfermedad

Las limitaciones de los marcadores convencionales de la EC llevaron a la investigación de marcadores biológicos no invasivos, como la PCR y la calprotectina fecal (CPF), como alternativas a la endoscopia. La PCR es un marcador plasmático no específico de inflamación sistémica.

Es económico y accesible, pero su sensibilidad reducida limita su uso como indicador de la actividad de la enfermedad. En cambio, los marcadores presentes en la materia fecal reflejan mejor la inflamación intestinal. La CPF se detecta en la luz intestinal cuando los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos migran desde la mucosa intestinal.

El estudio CALM tuvo un diseño multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado y evaluó la eficacia y la seguridad de dos algoritmos de tratamiento para la EC. Un total de 244 pacientes adultos con EC, de 6 años de duración, fue asignado aleatoriamente a uno de dos grupos de tratamiento: control riguroso o control clínico.

Los pacientes tenían EC de moderada a grave (índice endoscópico > 6, úlceras e índice de actividad entre 150 y 450). Los valores de los marcadores biológicos determinaron el incremento del tratamiento. Se utilizó adalimumab y azatioprina.

En la semana 48, una mayor proporción de pacientes tratada según el algoritmo de control riguroso logró los criterios de curación, con respecto al grupo de control clínico (46% frente a 30%; diferencia de riesgo: 16.1%, IC 95%: 1.9 a 28.0; p = 0.01). La tasa de eventos adversos fue similar en ambos grupos.

Los autores de esta revisión indican algunas limitaciones del estudio CALM. En primer lugar, el algoritmo terapéutico indicó la introducción de la azatioprina después del fracaso del adalimumab y no el tratamiento combinado desde el inicio.

La intervención incluyó un algoritmo para la disminución precoz del tratamiento, lo que pudo dificultar la observación de beneficios a largo plazo.

Debido a la naturaleza compleja de las intervenciones, el estudio no fue enmascarado, lo que introdujo la probabilidad de sesgos. La población estudiada incluyó a pacientes con EC de diagnóstico reciente, cuya respuesta al tratamiento puede no ser similar a la de pacientes de larga data.

Finalmente, el uso de PCR y CPF tiene limitaciones inherentes; por ejemplo, el 15% de los pacientes con EC activa tienen concentraciones normales de PCR, en tanto que la CPF tiene una sensibilidad de 0.87 y una especificidad de 0.67 para detectar la EC activa.

• Los autores concluyen que, aunque los marcadores biológicos, tanto plasmáticos como fecales, son económicos y accesibles, sus propiedades operativas no son lo suficientemente consistentes para la toma de decisiones clínicas.
   
• El incremento del tratamiento con base solamente en los marcadores biológicos puede resultar en el sobretratamiento de pacientes determinados.
   
• Los marcadores biológicos aún no reemplazan a la endoscopía para los pacientes con Enfermedad de Crohn.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica