El cerebro y las amenazas | 24 MAR 19

La neurociencia del miedo y la ansiedad

Se propone un nuevo marco de dos sistemas para comprender el mecanismo del miedo y los trastornos de ansiedad
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Autor: Joseph E. LeDoux, Daniel S. Pine  American Journal of Psychiatry: 9 sept 2016
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

Los recientes sucesos en psiquiatría ponen de relieve un abismo creciente entre la ciencia básica y la clínica. El progreso en el conocimiento del cerebro no se ha reflejado en mejores resultados clínicos. La mayoría de las terapias actuales con alguna eficacia surgieron hace ya décadas.

Nuevos tratamientos prometedores no han resultado de utilidad cuando se probaron en los pacientes, o han mostrado efectos adversos potenciales que limitan su aplicación, pues pueden llegar hasta provocar trastornos refractarios al tratamiento graves.

La investigación de los mecanismos cerebrales que intervienen cuando una persona se enfrenta a una amenaza estímulos con posibilidad de dañar el organismo, ha mostrado altos grados de conservación en los mamíferos, lo que probablemente sea el reflejo de las ventajas evolutivas de un circuito de procesamiento de amenazas que funciona eficientemente.

Los autores expresan que “este trabajo brinda una oportunidad única para desarrollar tratamientos nuevos destinados a las afecciones que implican alteraciones en el procesamiento de las amenazas, especialmente los denominados trastornos de ansiedad.

Sin embargo, la investigación en esta área ha sido decepcionante como fuente de tratamientos novedosos.” Ellos sostienen que este estado de cosas es el resultado de la manera en que el miedo y la ansiedad han sido concebidos, y ofrecen un nuevo marco para abordar el problema.

Durante mucho tiempo se ha supuesto que en el cerebro de los mamíferos existe un "sistema del miedo" innato y que este sistema, en presencia de una amenaza, genera tanto el sentimiento consciente de “miedo" como las respuestas conductuales y fisiológicas típicas de tales experiencias.

En su lugar, se proponen marcos sistemáticos con dos conjuntos de circuitos para generar sensaciones conscientes por un lado, y para controlar el comportamiento y las respuestas fisiológicas a las amenazas por el otro. El primer sistema comprende áreas corticales, y el segundo, regiones subcorticales como la amígdala, aunque ciertas áreas corticales interactúan y regulan el procesamiento en estas regiones.

Mientras que el primer sistema genera sentimientos conscientes, el segundo funciona en gran medida en forma inconsciente. La fusión de estos circuitos y sus funciones ha obstaculizado la extensión clínica de la investigación básica.

Si bien el circuito actual es considerablemente más complejo que el implicado en la clasificación de dos sistemas, el marco representa un modo útil de aumentar el conocimiento para reestructurar los esfuerzos traslacionales de la investigación, para lograr una comprensión matizada más profunda que la que existe actualmente sobre cómo los mecanismos cerebrales dan lugar a sentimientos normales y patológicos de miedo y ansiedad, y los síntomas conductuales y fisiológicos que acompañan estas experiencias subjetivas.

Observaciones sobre la terminología

Los términos "miedo" y "ansiedad" se usan de muchas maneras.

Con respecto al miedo, más comúnmente se refiere a un estado subjetivo, una sensación que se experimenta ante una amenaza

También se describen comportamientos, como expresiones faciales, congelación, escape y evitación, así como cambios fisiológicos que acompañan a tales comportamientos. El uso del mismo término para ambos estados, subjetivos y respuestas objetivas, implica que se hallan entrelazados en un circuito neuronal común.

Tanto los autores como otros sostienen que esta suposición es incorrecta que los diferentes procesos referidos con el término "miedo" reflejan diferentes mecanismos y no las operaciones de un "centro del miedo" o "circuito del miedo".

Debido a que la terminología precisa es esencial para el progreso científico, los autores proponen que el uso de términos del estado mental, como miedo y ansiedad, sea limitado a su significado principal, en contraposición a sus significados extendidos, es decir, a estados mentales sentimientos subjetivos de miedo y ansiedad.

Ellos también proponen que se eviten esos términos del estado mental al hacer referencia a los comportamientos y respuestas fisiológicas, que también pueden ocurrir cuando se siente temor o ansiedad.

En consecuencia, los autores denominan:

  1. Circuitos defensivos a los circuitos cerebrales que detectan y responden a las amenazas, y conductas defensivas a las conductas que ocurren en respuesta a las amenazas.
     
  2. Para los cambios fisiológicos periféricos que acompañan a las conductas defensivas utilizan el término ajuste fisiológico defensivo.

La confusión también resulta del uso intercambiable de los términos miedo y ansiedad. Para evitar tal confusión, los autores proponen usar una distinción común en forma regular el estado mental al que se denomina miedo se utilizará para describir los sentimientos que ocurren cuando la fuente del daño, la amenaza, es inmediata o inminente, y el término ansiedad se utilizará para describir los sentimientos que ocurren cuando la fuente del daño es incierta o distante en el espacio o el tiempo.

El concepto del circuito del miedo innato

Se suele decir que el miedo es una función innata de las áreas subcorticales del cerebro. Esta visión deriva de la idea de que los seres humanos heredan de los animales, ciertas emociones básicas expresadas universalmente, a menudo descritas como productos del denominado sistema límbico cerebral.

Por ejemplo, con frecuencia se dice que el miedo es un producto de la zona límbica denominada amígdala, a la cual se le suele decir "centro del miedo" o, en términos más modernos, el centro de actividad de un "circuito del miedo".

Una amenaza que se presenta en forma inmediata activa el núcleo lateral de la amígdala, el cual, mediante conexiones con el núcleo central de la amígdala, inicia la expresión de reacciones conductuales defensivas, como la congelación y el apoyo de las reacciones fisiológicas defensivas.

A través de las conexiones entre la amígdala lateral y la amígdala basal, y desde allí con el núcleo accumbens, se controlan acciones defensivas como la evitación. A pesar de que los componentes clave de este circuito son subcorticales, la capacidad de los circuitos para controlar las reacciones y las acciones de defensa es modulada por ciertas áreas corticales.

Por ejemplo, la extinción de las respuestas defensivas, provocada por el aprendizaje de las amenazas, está regulada por las conexiones de la corteza prefrontal medial ventral y el hipocampo con la amígdala.

Los hallazgos en los seres humanos coinciden con los datos de la investigación en animales. Por lo tanto, las personas con daño amigdalino no presentan reacciones corporales a las amenazas.

Por otra parte, los estudios de imágenes funcionales muestran que las amenazas activan la amígdala en personas sanas e inducen una activación exagerada de la amígdala en los pacientes con trastornos de ansiedad .

Por otra parte, el núcleo accumbens ha sido implicado en acciones defensivas como la evitación en los seres humanos. El área cortical medial regula hacia b ajado la amígdala en los seres humanos sanos, y esta capacidad se debilita en las personas con trastornos de ansiedad.

Estos hallazgos son comúnmente vistos como apoyo a la idea de que la amígdala es un eje en un circircuito del miedo conservado evolutivamente que, en presencia de una amenaza, controla los sentimientos de temor y las respuestas conductuales y fisiológicas.

La suposición de que en presencia de una amenaza, el mismo circuito controla los sentimientos conscientes de miedo y, el comportamiento, y las respuestas fisiológicas es expresado con énfasis por Panksepp. Él señala que "el miedo es un estado aversivo de la mente y que la principal fuerza motriz para este componente subjetivo del miedo parece ser un sistema de miedo subcortical.”

Dado que las respuestas conductuales y fisiológicas, y los sentimientos subjetivos del miedo provocados por una amenaza son vistos como productos del mismo circuito, debería ser posible, de acuerdo con Panksepp, identificar el "circuito del sentimiento" en los seres humanos, mediante el estudio de las respuestas conductuales y fisiológicas en animales o en seres humanos.

Pero si, como argumentan los autores, diferentes circuitos subyacen en dos consecuencias de la detección de las amenazas, el estudio de las respuestas conductuales o fisiológicas no revelará los circuitos responsables de los sentimientos.

Tal como los hallazgos que demuestran que la amígdala detecta y controla las respuestas conductuales y fisiológicas ante las amenazas inmediatas han apoyado a la amígdala como el eje del circuito del miedo, otros hallazgos sobre las respuestas ante amenazas inciertas han llevado al concepto de un circuito de ansiedad.

Por lo tanto, en los últimos años, la investigación en animales ha sugerido que, cuando las amenazas son inciertas, está comprometido el núcleo del lecho de la estría terminal (NLET), lo que resulta en la inhibición del comportamiento y la evaluación del riesgo.

Los estudios por imágenes en los seres humanos sanos y en los seres humanos con trastornos de ansiedad confirman la contribución del NLET en el procesamiento de la incertidumbre. Por lo tanto, el NLET ha llegado a ser para la ansiedad lo que la amígdala es para el miedo, un eje del circuito fuera del cual surge el sentimiento de ansiedad.

Cuando los defensores de las explicaciones subcorticales usan los términos miedo y ansiedad no siempre significa lo mismo. Para ciertos neurocientíficos contemporáneos, las emociones no son experiencias subjetivas sino estados fisiológicos centrales ("estados centrales", para abreviar) que intervienen entre un estímulo desencadenante y las respuestas conductuales y fisiológicas.

Acerca de esta visión del estado central del miedo, Fanselow y col. sostienen que el objetivo de la ciencia debería ser "reemplazar las explicaciones subjetivas imprecisas por explicaciones fundadas más científicamente".

Este enfoque ignora los estados subjetivos para evitar los problemas científicos que resultan de atribuir experiencias a los animales, pero lo hace a expensas de construir la experiencia subjetiva fuera de los límites, como un tema científico en los seres humanos.

Esta es una deficiencia seria de cualquier enfoque que trate de traducir la investigación animal a los problemas clínicos humanos.

Las experiencias subjetivas de miedo o ansiedad son típicamente los problemas que llevan a las personas a buscar ayuda; por otra parte, las terapias se juzgan exitosas, en gran medida, en función de su capacidad para cambiar estas experiencias.

Las versiones más débiles del estado central, acotan los autores, que permiten que el estado central contribuya tanto a los sentimientos de miedo como a las respuestas corporales, son esencialmente la visión del “circuito del miedo", y están sujetas a las críticas mencionadas anteriormente.

Modelo tradicional del "Centro del miedo" versus modelo de "Dos sistemasde "Miedo"*

Figura 1

  • En el modelo tradicional de "centro del miedo", la experiencia subjetiva de "miedo" en presencia de una amenaza es innatamente programada en circuitos subcorticales que también controlan comportamientos defensivos y respuestas fisiológicas.
     
  • El concepto de marco de dos sistemas ve el "miedo" como un producto de los circuitos corticales que subyacen a las funciones cognitivas, como la memoria de trabajo; los circuitos subcorticales controlan los comportamientos defensivos y las respuestas fisiológicas y solo indirectamente contribuyen al "miedo" consciente.
     
  • Por lo tanto, la visión tradicional requiere diferentes mecanismos de conciencia en el cerebro para estados emocionales y no emocionales, mientras que en el marco de dos sistemas, tanto los estados emocionales de conciencia como los no emocionales son tratados como productos del mismo sistema.
     
  • En el marco de dos sistemas, lo que distingue un estado de conciencia emocional de uno no emocional, y lo que distingue a diferentes tipos de estados emocionales de conciencia, son los procesos de entrada de las redes de la conciencia cortical.

 

Problemas con el miedo subcortical y el centro de ansiedad/visiones del circuito

La amígdala contribuye al miedo en forma indirecta, pero no es un centro del miedo innato

Que un área del cerebro como la amígdala controle el comportamiento y las respuestas fisiológicas a las amenazas no significa que la experiencia del miedo surja de esta área del cerebro. En otras palabras, es una suposición, no un hecho, que ambas consecuencias de la detección de las amenazas sean producto de un solo circuito. Y esta suposición se contradice con varios grupos de hallazgos.

  1. En primer lugar, se sabe desde hace tiempo que las experiencias subjetivas de miedo y ansiedad no se correlacionan bien con las medidas de las respuestas conductuales y fisiológicas. Este no debería ser el caso si el mismo circuito controla todas estas consecuencias de la detección de las amenazas.
     
  2. Segundo, los pacientes con daño de la amígdala aún pueden sentir miedo, pánico y dolor. Los primeros informes de sentimientos disminuidos después del daño de la amígdala pueden reflejar la eliminación de las consecuencias indirectas de la actividad de la amígdala en los sentimientos.
     
  3. Tercero, las amenazas que se presentan subliminalmente aumentan la actividad de la amígdala y desencadenan respuestas fisiológicas periféricas, incluso cuando el individuo sigue sin darse cuenta del estímulo y carece de sentimientos de miedo.
     
  4. Cuarto, los pacientes "con visión ciega" que, como resultado del daño de la corteza visual derecha pierden la capacidad de experimentar conscientemente los estímulos que llegan a su hemicampo visual izquierdo, de todos modos exhiben actividad de la amígdala provocada por las amenazas y desarrollan respuestas defensivas conductuales y fisiológicas, todo en ausencia de una captación consciente del estímulo y sin sentir miedo.

Los cuatro grupos de hallazgos disocian los circuitos que subyacen en el sentimiento de los circuitos que subyacen en las conductas defensivas y las respuestas fisiológicas. ¿Cómo se explica ésto si la amígdala es el centro del miedo? se preguntan los autores.

Por lo tanto, dicen, “sostenemos que la amígdala no es en sí misma responsable de la experimentación del miedo. Su intervención puede ser más apropiadamente considerada como la de detección y respuesta a las amenazas presentes o inminentes.

La amígdala contribuye al miedo en forma indirecta, pero no es un centro del miedo innato en el cual se filtra el miedo. Y el NLET no es en sí mismo el responsable de la experimentación de la ansiedad, sino una parte clave de un circuito de defensa innato que detecta y procesa las amenazas inciertas.

El NLET contribuye a la ansiedad en forma indirecta, de manera que la amígdala contribuye indirectamente a las consecuencias del miedo ? las consecuencias de su activación generan señales que modulan los circuitos que son responsables directos de los sentimientos subjetivos de miedo y ansiedad.”

Control neuronal de las reacciones y acciones provocadas por amenazas presentes e inciertas

Figura 2

Panel A: la amígdala es el eje central de los circuitos que controlan las reacciones y acciones provocadas por una amenaza inmediata. La amígdala lateral (LA) recibe información sensorial sobre la amenaza. Las conexiones desde la LA hasta el núcleo central de la amígdala (CeA) controla las reacciones mientras que las conexiones desde LA hasta el núcleo basal (BA) y de allí al striatrum ventral (núcleo accumbens, NAcc), controlan el rendimiento de las acciones, como escapar y evitar.

Panel B: cuando la amenaza es incierta, y por lo tanto en el futuro hay un solo resultado posible, las conexiones desde la amígdala y el hipocampo (no se muestra) a la amígdala extendida (núcleo del lecho de la estria terminal, BNST) intervienen en el control de las reacciones, y de las acciones usando la amígdala a través de vías de salida similares para controlar las respuestas a las amenazas actuales.

 

 El surgimiento de la experiencia consciente desde los circuitos corticales

La experiencia consciente deriva de manera cognitiva de procesos no conscientes

Se ha logrado un progreso significativo en la investigación neurocientífica, en los fundamentos cognitivos y neuronales de las experiencias subjetivas. Este trabajo asume que la experiencia consciente deriva de manera cognitiva de procesos no conscientes que permiten que las regiones corticales representen nuevamente la información de orden inferior, y que esta re-representación permite la percepción consciente del procesamiento no consciente de los estímulos externos.

Los autores proponen que los sentimientos subjetivos de miedo o ansiedad no son el producto de circuitos subcorticales que subyacen en las respuestas defensivas sino que dependen de los mismos circuitos que subyacen a cualquier otra forma de experiencia consciente ? a saber, circuitos en la denominada corteza de asociación de orden superior, que son responsables de los procesos cognitivos, como la atención y la memoria de trabajo.

Están incluidas las áreas de la corteza prefrontal lateral y medial, así como la neocorteza parietal. Las áreas prefrontales laterales pueden ser especialmente importantes ya que han sido más consistentemente implicadas en la percepción consciente, están interconectadas con las otras áreas corticales clave, están particularmente bien desarrolladas en los primates, y tienen atributos únicos en los seres humanos.

La ínsula, otra región frontal, ha sido implicada en la experiencia consciente de las sensaciones somáticas y puede ser particularmente relevante para las amenazas señaladas por las perturbaciones en el medio fisiológico del organismo y en las formas de ansiedad iniciadas por estímulos interoceptivos.

Cuando el individuo es consciente de un estímulo visual, los circuitos parietal y prefrontal están ocupados, y cuando la percepción de la situación disminuye, los circuitos no están comprometidos. Las teorías principales proponen dos formas diferentes de que esta arquitectura neuronal se eleve a una experiencia consciente.

En la teoría del espacio de trabajo global, la experiencia subjetiva emerge a través de circuitos de reentrada ampliamente distribuidos, con áreas prefrontales jugando un  papel especialmente destacado. En la teoría del orden superior, la experiencia subjetiva surge de un circuito más delimitado, involucrando especialmente al núcleo prefrontal, que apoya pensamientos acerca de la información de orden inferior.

Durante la atención, la memoria de trabajo, y sus circuitos subyacentes de apoyo de la conciencia, puede estar comprometida sin generar un contenido consciente. Más allá de la representación no consciente en la memoria de trabajo, se requiere una capa adicional de representación cognitiva, que probablemente también involucra a la corteza frontal.

La diferenciación de las características neuronales del procesamiento cognitivo que resultan o no de la consciencia introspectiva es un desafío significativo y un gran objetivo para la investigación actual.

Los autores expresan que, de acuerdo con los hallazgos descritos hasta ahora, que cuando las personas sometidas a un estudio de imágenes cerebrales son conscientes de una amenaza visual, las áreas prefrontal y parietal están activas, pero cuando la percepción del hecho se debilita, las áreas prefrontal y parietal no lo están.

Es importante destacar que, como también se señaló antes, en dichos estudios, la amígdala está comprometida incluso cuando las personas no tienen un conocimiento consciente de la amenaza y no informan sentir miedo. Esto tiene dos implicancias importantes.

  • Primero, el procesamiento de la amígdala es disociable de la percepción consciente de la amenaza.
     
  • Segundo, la percepción consciente de las amenazas surge casi de la misma manera que la percepción consciente de los estímulos no emocionales.

Por lo tanto, los autores sostienen que tanto los estados emocionales como los no emocionales de la conciencia provienen de las redes de la conciencia cortical. Bajo este concepto, la diferencia entre un estado de conciencia emocional y no emocional refleja los diferentes tipos de entradas a la red de la conciencia cortical de los dos tipos de estados: las entradas requeridas para sentir una emoción provocada por una amenaza son más elaboradas que las requeridas para percibir un estímulo no amenazante.

Mientras que la sensación de miedo no surge directamente de los circuitos subcorticales que controlan las respuestas conductuales y fisiológicas a las amenazas, los circuitos contribuyen en forma indirecta a la sensación de miedo, al generar respuestas como la excitación cerebral y corporal, que pueden afectar la función de la memoria de trabajo.

Redes de Conciencia Cortical

Figura 3

Los estudios de imagen funcional han implicado circuitos diseminados a través de las áreas Los estudios de imagen funcional han implicado circuitos diseminados a través de las áreas frontal y parietales en experiencias conscientes en seres humanos. ACC: corteza cingulada anterior; DLPFC: corteza prefrontal dorsolateral; DMPFC. corteza prefrontal dorsomedial; LOFC: Corteza frontal orbital lateral; MOFC: Corteza frontal orbital media; VLPFC: corteza prefrontal ventrolateral; VMPFC: corteza prefrontal ventromedial.

Aunque los sentimientos de miedo y ansiedad son discutidos con mayor frecuencia en términos de circuitos que evolucionaron para la defensa predatoria, esta visión es demasiado limitada.

También se puede estar temeroso o ansioso ante la actividad relacionada con otros circuitos de supervivencia, como los circuitos que señalan suministros de baja energía (miedo a la inanición), desequilibrio de líquidos (miedo a la deshidratación) o hipotermia (miedo de congelarse hasta morir).

En cada ejemplo, el miedo o la ansiedad reflejan la conciencia de un potencial de daño, que ocurre cuando el individuo monitorea e interpreta cognitivamente las señales del cerebro y/o el cuerpo, e integra estas señales con la información sobre la situación externa.

Pero hay más, dicen, los seres humanos pueden también estar temerosos o ansiosos en relación con preocupaciones existenciales, como no llevar una vida significativa y la eventualidad de la muerte. Un reporte científico de "miedo" y "ansiedad" tiene que acomodar todas las formas en que el miedo y la ansiedad pueden manifestarse dentro y entre los individuos. El sistema de dos puntos de vista, que trata el miedo y la ansiedad como experiencias conscientes generadas cognitivamente, logra esto.

La separación de los circuitos subyacentes a los sentimientos conscientes y el control de las respuestas también facilita la comprensión del rol que el lenguaje y la cultura juegan en la formación de la experiencia. Solo en inglés, hay más de tres docenas de palabras para graduar el miedo y la ansiedad, que reflejan la importancia de estos estados en los seres humanos.

El idioma habilita la representación simbólica de las emociones como miedo y ansiedad sin una exposición real al peligro. En ciertas circunstancias, esto puede ayudar a mantenernos a salvo, pero también puede convertirse en un vehículo de rumia y preocupación excesiva.

La concepción de dos sistemas también puede explicar por qué los bebés reaccionan emocionalmente mucho antes de que reporten emociones. Los autores destacan que el circuito de defensa en los bebés no es simplemente una versión inmadura del circuito adulto.

Los cambios en la capacidad lingüística durante el desarrollo permiten categorizar la experiencia y pueden afectar la forma en que el miedo se expresa en diferentes momentos de los primeros años de vida: los niños reportan diferentes miedos que los adolescentes, que expresan temores diferentes que los adultos. Comprender estos cambios requiere un conocimiento más profundo del desarrollo del cerebro, lo que  también afecta las perspectivas terapéuticas.

Cualquier grado de autoconocimiento y experiencia consciente es posible sin lenguaje; está claro que el lenguaje cambia el juego de la autoconciencia en el cerebro. “No necesariamente sugerimos que los animales carecen de experiencias conscientes,” agregan los autores, “sino que es problemático sacar conclusiones sobre las experiencias conscientes, y por lo tanto es problemático usar palabras como miedo y ansiedad para describir el comportamiento y la fisiología animal.”

Por otra parte, debido a que los comportamientos defensivos y la respuesta fisiológica no son indicadores confiables del miedo subjetivo en los seres humanos, para identificar los circuitos responsables de los sentimientos de miedo o ansiedad en los animales o los seres humanos no se pueden utilizar tales respuestas de los animales.

El marco de dos sistemas proporciona una manera de entender lo que la investigación con animales puede y no puede decirnos acerca del miedo y la ansiedad en los seres humanos, sin hacer lo imposible para evaluar la suposición de que la exposición a las amenazas en los animales provoca estados que son comparables a lo que los seres humanos denominan sentimientos de miedo y ansiedad.

Otro impacto importante en la concepción de los dos sistemas es que ayuda a entender por qué los esfuerzos para desarrollar medicamentos no han sido más efectivos.

Si los sentimientos de miedo o ansiedad no son producto de circuitos que controlan la conducta defensiva, los estudios de comportamiento defensivo en animales serán de valor limitado en la búsqueda de medicamentos que pueden aliviar los sentimientos de miedo y ansiedad en las personas.

Una vez que esto se ha realizado, la investigación animal puede verse de una manera más realista como relevante para un subgrupo particular de síntomas en los trastornos de ansiedad (los que surgen de los circuitos subcorticales).

Si bien es posible que nunca se puedan estudiar los estados conscientes en animales en forma directa, la investigación en animales, especialmente la investigación en primates no humanos, podría ser capaz de contribuir indirectamente revelando las bases neuronales de los procesos cognitivos, como la atención y la memoria de trabajo, que contribuyen a las experiencias conscientes, incluidos los sentimientos conscientes en los seres humanos.

En resumen, la mayor claridad sobre cuándo la investigación es relevante para los sentimientos de miedo y ansiedad, en oposición a un comportamiento defensivo y las respuestas fisiológicas, debería mejorar el impacto traslacional de la investigación con animales. En particular, aclarará cuándo estos dos conjuntos de fenómenos muestran superposición y asociaciones distintas con variables clínicas.

Implicancias para el progreso de una terapéutica estancada

El marco de dos sistemas ofrece un camino para encontrar los mejores medicamentos y psicoterapias. Los autores han puesto su foco de atención en los fármacos en desarrollo, dadas las recientes discusiones sobre los escasos resultados que se han obtenido de estos esfuerzos.

A pesar de las grandes inversiones durante varias décadas, los resultados han sido decepcionantes. La industria farmacéutica ha concluido que la probabilidad de descubrir nuevos tratamientos es baja y ha reducido la inversión para el descubrimiento de futuros medicamentos psicotrópicos.

Para comprender mejor el problema, hay que considerar cuán novedosos son los agentes que se prueban con supuestas propiedades ansiolíticas. El enfoque habitual es estudiar los efectos sobre las respuestas conductuales de los roedores en situaciones de amenaza.

Por ejemplo, los roedores tienden a evitar las áreas iluminadas y abiertas donde puedan ser vistos fácilmente, capturados y comidos. Si un nuevo compuesto lleva a los animales a pasar más tiempo en áreas abiertas u otras situaciones amenazantes, se convierten en candidatos para tratar la ansiedad en las personas. Si bien con esta estrategia han surgido medicamentos nuevos, los mismos reducen en forma inconsistente los sentimientos de miedo o ansiedad que hacen que las personas busquen ayuda.

Los autores argumentan que la decepción en los resultados refleja dos suposiciones falsas:

  1. Que en las respuestas defensivas y los sentimientos de miedo ante las amenazadas subyace un circuito común.
     
  2. Que los circuitos que intervienen en las respuestas defensivas en los animales pueden usarse para determinar cómo el cerebro humano da lugar a sentimientos de miedo y ansiedad.

“Si, como argumentamos,” dicen, “los sentimientos de miedo y ansiedad surgen de un sistema diferente de las conductas defensivas, los medicamentos que hacen que las ratas o los ratones sean menos defensivos, evitativos y/o fisiológicamente excitados en situaciones difíciles, no necesariamente lograrán que las personas se sientan menos temerosas o ansiosas.”

Ellos postulan que en los seres humanos, la respuesta parcial a las benzodiazepinas, los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS) u otros ansiolíticos puede reflejar que estos medicamentos accionan en los dos sistemas.

Aunque estos compuestos pueden actuar en ambos circuitos cerebrales, corticales y subcorticales, la pregunta clave es ¿en qué medida la eficacia clínica de un determinado medicamento refleja modificaciones en un circuito particular?.

En general, los médicos juzgan el éxito de la terapia según el grado de mejoría que informa el paciente. La expectativa de que los medicamentos que disminuyen la defensa y la evitación en los animales también lograrían que las personas sientan menos miedo y ansiedad necesita ser reevaluada, ya que los medicamentos nuevos no cubren estas expectativas.

Esta distinción puede ser caracterizada, por un lado, como un efecto de la medicación sobre la inhibición de la conducta y, por el otro, como un efecto sobre los sentimientos de ansiedad.

Si bien la inhibición de la conducta suele usarse como si fuera un sinónimo de "ansiedad", la concepción de dos sistemas considera la inhibición de la conducta separada de los sentimientos de ansiedad. La investigación disponible demuestra la importancia de esta distinción.

Por ejemplo, aunque en los seres humanos, los antagonistas de la hormona liberadora de corticotropina (ACTH) activan el receptor de dicha hormona, a lo largo de 20 años no se ha logrado traducir un patrón replicable de comportamiento y hallazgos fisiológico en los roedores sometidos a manipulaciones del receptor de la CTH.

En los animales, los ACTH reducen las conductas defensivas y las respuestas fisiológicas asociadas, pero producen un efecto clínico mínimo en los seres humanos, un hallazgo que coincide con las predicciones desde la perspectiva de los dos sistemas.

La investigación futura puede aclarar la medida en que los diferentes medicamentos afectan a los dos sistemas, así como el grado en que la respuesta refleja un efecto en las conductas, en oposición a los sentimientos, pero por ahora, esto se desconoce.

Los medicamentos como los IRSS y las benzodiazepinas pueden hacer que algunas personas se sientan menos ansiosas. Pero es importante preguntar si este efecto se debe específicamente a un cambio en la ansiedad en sí misma.

¿Podrían los efectos positivos sobre la ansiedad ser parte de un embotamiento general de la experiencia emocional? Y dadas esas emociones y basados en su teoría, los autores expresan que se trata de estados cognitivamente ensamblados y se preguntan en qué medida los efectos de los ansiolíticos se deben a los cambios en el sostén cognitivo, como las alteraciones en la atención y la memoria (incluida la memoria de trabajo y de larga duración), y no a los cambios en los sentimientos de ansiedad en sí mismos.

Si los efectos ansiolíticos de un medicamento se deben al embotamiento emocional general o al procesamiento cognitivo deteriorado, el término ansiolítico sería un nombre inapropiado para caracterizar sus propiedades terapéuticas.

Si bien tales cambios indirectos en los sentimientos de ansiedad son sin duda útiles clínicamente, el progreso en el desarrollo de tratamientos mejorados estaría facilitado por el reconocimiento de las formas exactas en que se logra el efecto. Vale la pena considerar si es posible desarrollar un tratamiento farmacológico que apunte específicamente a los sentimientos de ansiedad.

Debido a los diversos efectos de los medicamentos, puede ser difícil hacerlo sin producir efectos sobre otros fenómenos, como los sentimientos de tristeza o desvalorización, o procesos cognitivos como la atención y la memoria. Los medicamentos existentes son herramientas con efectos contundentes. Pero incluso con una especificidad mejorada, puede ser imposible alterar sentimientos específicos.

Si el miedo, la ansiedad y otras emociones son, de hecho, estados cognitivamente ensamblados que surgen de la integración de la información, en lugar de ser una experiencia innata previamente excitada en los circuitos neuronales subcorticales, no hay lugar de miedo o ansiedad para atacar, y los cambios en el miedo y la ansiedad siempre pueden ser a expensas de las capacidades emocionales o cognitivas.

Sin embargo, los medicamentos que no reducen los sentimientos de miedo o ansiedad pueden tener efectos beneficiosos al frenar los sistemas de defensa, que son demasiado sensibles y están produciendo reacciones defensivas exageradas, evitación excesiva, hiperexcitación, hipervigilancia, y así sucesivamente.

El enfoque de los dos sistemas sugiere que un conocimiento detallado de los circuitos nerviosos y sus funciones puede ayudar a establecer expectativas realistas sobre qué medicamentos se podrían desarrollar.

Mejorando los resultados terapéuticos

Una forma de mejorar los resultados terapéuticos propuesta por los autores consiste, por un lado, en adaptar los tratamientos existentes para aumentar su impacto, y por el otro, en adaptar los tratamientos a cada paciente en particular. Los dos caminos son complementarios, y cada uno incorpora tanto la medicación como la psicoterapia.

> Adaptando los tratamientos para aumentar su eficacia. El impacto de los tratamientos actuales podría aumentar adaptando los resultados obtenidos de la ciencia básica. Por ejemplo, debido a que la exposición durante la terapia cognitivo-conductual comparte características con los estudios de laboratorio de extinción, los hallazgos acerca de la extinción en animales informan acerca de los intentos para adaptar la terapia cognitivo-conductual.

Este enfoque ha sido utilizado para sugerir adaptaciones de dicha terapia mediante el uso de refuerzos parciales en diferentes contextos y parámetros de tiempo particulares para las exposiciones. Del mismo modo, los medicamentos que facilitan la extinción en animales se han utilizado para mejorar los cambios iniciales en la respuesta defensiva que se logran durante una sesión de terapia.

Esto se ha intentado usando manipulaciones de glutamato, cortisol y noradrenalina, siendo la D-cicloserina la más estudiada. Si bien los resultados iniciales fueron prometedores, la investigación posterior ha sido inconsistente, sin haberse comprobado beneficios generales agregados a los de los primeros 21 estudios.

Un efecto clínico variable reflejaría las influencias de la evitación, los niveles de ansiedad evocada durante la exposición, la consolidación pos exposición o, el uso de la medición de resultados particulares para sacar conclusiones sobre la eficacia.

El uso de medidas que disocian más completamente los efectos en los sentimientos subjetivos y las respuestas conductuales o fisiológicas a las amenazas podría dar lugar a diferentes conclusiones. Incluso si la D-cicloserina resulta no ser tan útil como inicialmente se esperaba, la concepción innovadora que subyace en este trabajo puede usarse para probar otros compuestos que podrían mejorar la terapia cognitivo-conductual.

Otros intentos de encontrar tratamientos más efectivos podrían comenzar con la orientación diferencial de un sistema mientras se están observando los cambios en el otro.

Algunos tratamientos novedosos pueden centrarse específicamente en los circuitos que operan inconscientemente, usando procedimientos tales como las exposiciones subliminales o las manipulaciones de la atención, que las tecnologías de la información hacen cada vez más posible. De hecho, la extinción subliminal puede demostrar ser una forma de exponer a los pacientes a amenazas sin inducir sentimientos de miedo excesivos.

El tratamiento para modificar el sesgo de la atención es otro procedimiento con características similares, ya que también actúa en procesos rápidamente instalados y puede continuar siendo independiente de la conciencia.

Estos y otros tratamientos podrían debilitar la separación automática del sistema de procesamiento no consciente de las amenazas, que en algunos pacientes podría funcionar mal e iniciar un comportamiento defensivo y excitación fisiológica de manera inapropiada.

A través de las influencias indirectas en los circuitos corticales, esto podría tener un efecto parcial en la experiencia consciente de miedo o ansiedad, tanto como un paciente puede responder parcialmente a un IRSS. Otros tratamientos, especialmente los psicoterapéuticos, podrían apuntar a la experiencia consciente del miedo y la ansiedad.

Observando la manera que los tratamientos particulares dirigidos a circuitos instalados rápidamente provocan otros cambios en el cerebro, en la conducta y en los sentimientos, podría generarse un proceso iterativo por el cual los nuevos tratamientos están en constante perfeccionamiento.

Como alternativa, los tratamientos pueden enfocarse inicialmente en los circuitos que están más estrechamente relacionados con los estados de sentimientos conscientes. Por ejemplo, algunos pacientes pueden exhibir la generalización de un estímulo aberrante y no reconocer o etiquetar apropiadamente los límites que separan diferentes grados de amenaza, haciendo que etiqueten inapropiadamente los estímulos ambiguos, como si fueran amenazantes.

En estos pacientes, el tratamiento puede comenzar lentamente y se les puede enseñar con cautela a mejorar su capacidad de reconocer, describir y etiquetar estos límites difusos. Con la repetición de la experiencia, estas nuevas capacidades, solamente más tarde podrían cambiar la actividad de los sistemas que apoyan las respuestas de defensa rápidas. Por lo tanto, un nuevo tratamiento podría apuntar a cualquiera de los dos sistemas, en un intento de cambiar el otro.

Finalmente, la concepción de los dos sistemas brinda perspectivas de desarrollo. La investigación longitudinal muestra que la ansiedad crónica en los adultos suele comenzar en la infancia. Sin embargo, muchos niños afectados maduran y son luego adultos saludables.

La perspectiva de los dos sistemas sugiere que las diferentes formas de maduración cerebral representan perfiles de desarrollo divergentes, una sugerencia apoyada por estudios preliminares transversales de imágenes cerebrales. Por ejemplo, los sistemas cerebrales corticales que apoyan los procesos cognitivos relacionados con los estados de sentimientos maduran más tarde que los circuitos subcorticales.

Como resultado, los adolescentes que superan los problemas de ansiedad pueden exhibir diferentes patrones de interacciones entre los dos conjuntos de circuitos, en comparación con los adolescentes que maduran hasta convertirse en adultos con trastornos de ansiedad. Los adolescentes que no superen sus problemas podrían beneficiarse de los tratamientos que les enseñan cómo desplegar estos mismos sistemas corticales en una forma madura.

Alternativamente, las diferencias comparativas entre el circuito de los adolescentes y el de los adultos pueden ser identificables en un subgrupo de individuos que ya presenta ansiedad en la adolescencia. En algunos, la presencia de un patrón de alteraciones en los dos sistemas puede predecir cronicidad, mientras que en otros, un patrón diferente puede predecir remisión.

Por lo tanto, como los estudios establecen las formas en que los tratamientos particulares moldean los dos sistemas, podría ser posible adaptar los tratamientos a los niños, según el estado de desarrollo de los dos sistemas y sus subsistemas.

Tratamientos personalizados para pacientes específicos. Los hallazgos de la ciencia básica sugieren diferencias individuales en la reacción (congelación) y la acción defensiva (evitación), y los circuitos subyacentes. Esto indica que sería posible adaptar los tratamientos a las necesidades específicas del individuo, basados en sus síntomas.

Sobre la base del progreso en el uso de imágenes funcionales para identificar los circuitos de procesamiento de las amenazas en los seres humanos, los estudios recientes han ayudado a dilucidar cómo los circuitos subcorticales amigdalinos delinean la atención.

Las formas de psicoterapia que enfatizan la reevaluación u otros intentos, las estrategias implementadas conscientemente, al servicio de la regulación de las emociones, pueden no ser ideales para los pacientes que exhiben hiperactividad basal en el circuito subcortical.

En estos pacientes, su disfunción puede estar en los circuitos subcorticales establecidos más rápidamente, y a estos pacientes se les podría indicar otros tratamientos, como los medicamentos o las psicoterapias dirigidas a los circuitos defensivos subcorticales.

Por otro lado, los pacientes ansiosos con perfiles de actividad estándar en los circuitos subcorticales, pero con perfiles de actividad alterados en el circuito cortical subyacente a la memoria de trabajo, pueden ser seleccionados para recibir terapias que enfatizan la reevaluación y las estrategias descendentes, como tratamiento de primera línea. En efecto, los métodos de imagen pueden cuantificar las disfunciones en los procesos corticales que evolucionan más lentamente, y que involucran la evaluación de los sentimientos.

Aquí, la actividad alterada de los circuitos dentro de la corteza prefrontal puede identificar a los pacientes que probablemente puedan beneficiarse de las técnicas que enseñan cómo regular la emoción a través de la reevaluación y otras estrategias cognitivas reforzadas y desarrolladas conscientemente.

De esta manera, la perspectiva de dos sistemas permitiría a los médicos adaptar tratamientos particulares a funciones alteradas de los circuitos que controlan el comportamiento inmediato, en oposición a los estados de sentimientos conscientes. De hecho, la reevaluación puede usarse para cambiar la experiencia emocional autoinformada o las consecuencias autonómicas de la activación de la amígdala, dependiendo del enfoque utilizado.

Las mejoras en los métodos de imágenes cerebrales están proporcionando técnicas que cada vez son más capaces de cuantificar las funciones de los circuitos neuronales distribuidos. La investigación basada en estos enfoques sugiere que las imágenes con biomarcadores predicen los resultados del tratamiento de manera diferente que los factores clínicos.

Las imágenes con biomarcadores podrían permitir formas de medicina de precisión en psiquiatría, en la que los tratamientos sean indicados a cada paciente en función del grado en que el tratamiento se dirige a una forma particular de disfunción del circuito.

La perspectiva de dos sistemas sugiere cómo este enfoque avanzado podría adaptarse para vincular las funciones particulares a distintos aspectos de la respuesta a las amenazas. Con este enfoque, algunos aspectos de la función cerebral podrían estar relacionados con los cambios inducidos por el tratamiento, en la respuesta conductual inmediata, mientras que otros aspectos de la función cerebral podrían estar relacionados con los cambios derivados del tratamiento de los sentimientos de miedo y ansiedad.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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