Factores clínicos, sociales y genéticos asociados con obesidad al año de vida

Introducción

La obesidad es un desafío de la salud global y ha aumentado en un 41% de 1980 a 2013.¹ La obesidad en niños y adolescentes permanece alta²; entre los niños de 2 a 19 años, la prevalencia de obesidad en 2011-2014 fue del 17% y la obesidad extrema fue del 5,8%.³

La obesidad infantil se asocia con una disminución de la calidad de vida relacionada con la salud, comorbilidades como la diabetes mellitus tipo 2 y la esteato hepatitis, y con mayor riesgo de muerte prematura en la edad adulta.^4-7

La obesidad infantil  muy temprana predice la obesidad en la infancia^8-10 y en la edad adulta^{10, 11}. Una ventana crítica muy temprano en la vida se presume que es especialmente predictiva del riesgo posterior de obesidad¹² debido a la programación metabólica y a los cambios epigenéticos que pueden ocurrir durante el crecimiento y el desarrollo neonatal temprano.¹³

La obesidad infantil y adulta es una enfermedad compleja con causalidad multifactorial, y hay una escasez de datos integrales en este período de la infancia y de la niñez muy temprana que examinan los factores genómicos, sociales, dietéticos, clínicos y parentales y su impacto o asociación con la obesidad temprana.

El estudio de cohorte longitudinal "Los primeros 1000 días de vida y más allá" de Inova ofrece una oportunidad para el análisis longitudinal y una visión general de los problemas clave relacionados con las condiciones de salud pediátricas, incluyendo la obesidad infantil.

Para conducir un análisis de la información preliminar relacionada con el aumento de peso infantil, los autores examinaron los factores clínicos, sociales y genómicos asociados con la obesidad a los 12 meses de edad en su cohorte.

Este estudio se basa en el Sistema de Salud Inova en Falls Church, Virginia. Comenzando en 2012, las mujeres fueron reclutadas durante el embarazo. Los criterios de inclusión utilizados fueron tener más de 18 años, estar dispuestas a participar en encuestas longitudinales y tener una secuenciación del genoma completo (WGS por sus siglas en inglés: whole-genome sequencing) del trío familiar (madre, padre y bebé).

El estudio fue diseñado para identificar factores de riesgo genómicos, clínicos y ambientales que puedan mejorar la comprensión de los resultados de salud como la obesidad y los trastornos del desarrollo. Se obtuvo la aprobación de la junta de revisión institucional (WIRB#20120204, Inova IRB#15-1804). El estudio reportado en este manuscrito es un estudio transversal de 690 niños de la cohorte en que los padres completaron las 12 encuestas mensuales.

Se excluyeron los niños en los que se perdieron los datos antropométricos. Los valores atípicos se eliminaron para las longitudes informadas a través del uso de la regla IQR como había sido validado previamente,¹⁴ y 2 sujetos fueron excluidos debido a condiciones médicas asociadas con patrones de crecimiento desordenado (trisomía 21 y síndrome de Ogden), dejando 770 niños de los cuales 690 niños tenían información de WGS.

Se recopilaron antropometrías auto reportadas por los padres y las longitudes reportadas se validaron mediante la regla atípica IQR. La ganancia de peso durante el embarazo se calculó con el peso pre gestación y el peso en el momento de la admisión para el parto.

Se utilizaron las recomendaciones sobre ganancia de peso de la División de Salud y Medicina de las Academias Nacionales para determinar si las madres cumplieron con el aumento de peso recomendado para su índice de masa corporal (IMC) pre embarazo.¹⁴

Las recomendaciones de ganancia de peso gestacional fueron categorizados en 3 grupos: "rango inferior al recomendado", "rango recomendado" y "rango mayor al recomendado". ¹⁵ Los factores sociodemográficos, incluyendo la raza, etnia, y educación materna fueron recolectados a través de cuestionarios. La información sobre las complicaciones del embarazo, el peso de nacimiento, la edad gestacional y el sexo se obtuvo de los registros médicos.

Los datos nutricionales se recolectaron utilizando una tabla de frecuencia de alimentos (adaptada del cuestionario del Sistema de Vigilancia de Factores de Riesgo Conductuales de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades¹⁶), y los datos de tiempo de sueño y pantalla, las puntuaciones de depresión materna (Escala de Depresión Postnatal de Edimburgo¹⁷), y las escalas de confianza materna¹⁸ se recolectaron a través de encuestas a los 6 y 12 meses. Los percentiles de peso para talla (PPTs) a los 12 meses se calcularon con los PPTs específicos por sexo de la Organización Mundial de la Salud y la antropometría informada por los padres.

Para ser incluido, la encuesta tuvo que ser devuelta dentro de los 2 meses cuando el niño cumplió los 12 meses. Se utilizó una edad corregida de 12 meses para niños que nacieron prematuramente.¹⁹ Se eligieron las siguientes agrupaciones de PPTs como un proxy para niños con peso normal, sobrepeso, obesidad y obesidad severa, respectivamente: (1) <85, (2) =85 a <95, (3) =95 a <99, y (4) =99.²⁰

El IMC y la frecuencia de los valores dietarios de los padres que se perdieron fueron imputados por el uso de la sustitución media, la imputación única (regresión) para educación, ²¹ y la imputación de "cubierta caliente" para la etnia.²² Debido a la colinealidad de la etnicidad y la educación materna, se creó una variable compuesta "índice etnia-educación".²³

Las características de la cohorte de estudio se describen como media (DE) y frecuencia para las variables continuas y categóricas, respectivamente. Se examinaron las asociaciones entre factores de riesgo y PPTs de los niños a través de la prueba X² para las variables categóricas y de ANOVA de una vía para las variables continuas. Se realizó un análisis de regresión logística multinomial para calcular los ORs con ICs del 95% para factores de riesgo asociados con niños con PPTs =85 - <95, =95 - <99, y =99 comparados con aquellos con PPT <85 (grupo de referencia).

Los factores de riesgo prenatal se investigaron ajustando por el índice etnia- educación. Los factores de riesgo de obesidad precoces en la vida se ajustaron para el peso al nacer y para el índice etnia-educación. Todos los análisis estadísticos se realizaron con R 3.1.2 (Proyecto R para Computación Estadística, Viena, Austria) y SAS 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, Carolina del Norte).

Se tomaron muestras de sangre de los bebés (probandos) poco después del nacimiento y a sus padres, como se describió previamente. ²⁴ La WGS fue realizada por Illumina Services (Illumina Inc, La Jolla, California).²⁴

El ensamblaje del genoma y variant calling fue realizado por Illumina Services usando la secuencia de integración de Illumina Software de Secuencia de Integración, versión 2.01 y 2.02, con referencia del genoma humano hg19. Las pequeñas variantes en los autosomas en toda la cohorte se fusionaron mediante el uso de agg con los archivos VCF individuales del genoma Illumina utilizando variables predeterminadas.

Todas las muestras con una tasa de llamadas <90% fueron eliminadas. Solo fueron incluidos aquellos sitios variantes pequeños biallélicas (polimorfismo de un solo nucleótido e indel) con > 98% de índice de llamadas, no significativamente desviados del equilibrio de Hardy-Weinberg (P > 5,5 × 10-8), y con frecuencia de alelos minoritarios (MAF) = 0,01.

La relación de pares se realizó con Plink 1.9 (https://www.cog-genomics.org/plink2) ²⁵ y usando variantes con MAF > 0,05. Solo se incluyó al hermano mayor de una familia. Se eliminó una muestra de cada par de pares de grado de relación (plink estimado pi_hat) >0,2, no dejando pares de muestras que tengan afinidad >0,2. El componente principal (CP) del análisis se realizó con Plink con aquellas variantes con MAF > 0,05 para evaluar la estructura de la población.

Se realizaron regresiones logísticas multivariantes para cada variante común (MAF > 0,05) en los autosomas en cada uno de los grupos de caso: control (PPTs <85 vs =85 - <95, <85 vs =95 - <99, y <85 vs =99) mediante Plink 1.9 con sexo y los primeros 5 CPs como covariables.

La asociación en las variantes raras entre los 3 grupos de casos: control se testeó con la Prueba de Asociación de Secuencia Kernel (SKAT) y con el test unificado de Prueba de Asociación de Secuencia Kernel óptimo (SKAT-O).^26,27 Los conjuntos de genes de genoma completo utilizados en estas pruebas se descargaron de RefSeq Track usando la Tabla Explorador en el Explorador de Genoma en la Universidad de California Santa Cruz (UCSC) en mayo de 2014.²⁸

Se incluyeron todas las variantes raras en las regiones génicas con 0,01 < MAF < 0,05. El sexo y los primeros 5 CP se incluyeron como covariables. El nivel de significancia fue establecido en a=0,05 después de la corrección de Bonferroni.

El análisis de potencia para SKAT se realizó con la función Power_Logistic con un modelo que se asemeja al patrón de desequilibrio de ligamiento Europeo e historia de la población, ²⁹ longitud de la región igual a 16 000 (longitud mediana de los genes evaluados), prevalencia igual al 10%, proporción de casos iguales al 10% y 50%, y significancia no corregida de 5 × 10^-5 (aproximadamente igual a = 0,05 dividido por la cantidad de pruebas efectivas).

Se incluyeron un total de 690 niños; los PPTs fueron 422 (61,2%) < 85, 112 (16,2%) = 85 - <95, 89 (12,9%) = 95 - < 99, y 67 (9,7%) = 99.

Los factores asociados con el estado de sobrepeso-obesidad (ESO) definidos como PPT = 85% fueron (1) edad materna más baja para PPT = 85 - < 95 (OR 0,94 [IC 95%: 0,90 - 0,98]) y PPT =95 - < 99 (OR 0,94 [0,89-0,99]), (2) mayor IMC materno para PPT = 85 - < 95 (OR 1,10 [1,01-1,10]) y PPT = 99 (OR 1,10 [1,01-1,11]), (3) mayor IMC paterno para PPT = 99 (OR 1,10 [1,03-1,16]), y (4) aumento de peso mayor al recomendado en el embarazo para PPT = 85 - < 95 (OR 1,80 [1,1-2,97]) y PPT = 95 - < 99 (OR 1,84 [1,05-3,23]).

Después de ajustar por el índice de etnia-educación materna, edad materna e IMC no fueron más significativos y la ganancia de peso en el embarazo mayor que la recomendada solo fue significativa para PPT = 95 - < 99 (OR 1,90 [1,09 – 3,26]).

También se muestra que un mayor consumo de jugo se asoció con un PPT = 95 - < 99 (OR 1,18 [1,03-1,35]) y PPT = 99 (OR 1,22 [1,06-1,39]) y un aumento del consumo de papas fritas se asoció con PPT = 85 - < 95 (OR 1,34 [1,01-1,8])) y PPT = 99 (OR 1,50 [1,06-2,01]).

Un mayor grado de alimentación con leche materna a los 6 meses fue un factor de protección para un mayor PPT: PPT = 85 - < 95 (OR 0,98 [0,97-0,99]), PPT = 95 - < 99 (OR 0,98 [0,97-0,99]), y PPT = 99 (OR 0,98 [0,96-0,99]). El mayor consumo de jugo y papas fritas ya no fue significativo después de ajustar por peso al nacer y por el índice etnia-educación materna.

Después de filtrar la calidad y eliminar sitios variantes en el desequilibrio de ligamiento, encontraron que había 33 803 417 sitios variantes. El análisis de la variante común incluyó solo los 1 829 205 sitios que tienen MAF > 0,05.

Los primeros 20 CPs se generaron con el uso de variantes comunes con MAF > 0,05. Los primeros 5 CPs explican hasta un 46% del total. Los primeros 2 CPs separaron las muestras por ascendencia, lo que se puede reflejar en el país de nacimiento de los padres. La etnia de las muestras también está reflejada en los primeros 2 CPs.