Situación epidemiológica de las tres arbovirosis | 07 MAR 18

Dengue, Zika, Chikungunya y el desarrollo de vacunas

Tres arbovirosis transmitidas por mosquitos Aedes, se han propagado en las últimas décadas en zonas tropicales y subtropicales húmedas.
Autor/a: Isabel N. Kantor MEDICINA (Buenos Aires) 2018; 78: 23-28
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Resumen:

 • Dengue (DENV), zika (ZIKV) y chikungunya (CHIKV), tres arbovirosis transmitidas por mosquitos Aedes, se han propagado en las últimas décadas en zonas tropicales y subtropicales húmedas.

 • El dengue es epidémico en áreas subtropicales de la Argentina. Después de la infección por DENV hay inmunidad duradera contra el serotipo infectante, pero aumenta el riesgo de enfermedad grave por los otros tres.

 • La vacuna recombinante tetravalente, Dengvaxia®  previene el dengue grave y la hospitalización en sujetos seropositivos. En 2017 se aprobó Dengvaxia en Argentina, para edades de 9 a 45 años, sin incluirla en el calendario nacional de vacunación.

 • Otras dos vacunas se hallan en evaluación Fase III: la desarrollada por NIAID/ Instituto Butantan y la vacuna Takeda. ZIKV, virus asociado a microcefalia en recién nacidos en Brasil, circula desde 2016 en Argentina.

 • Aún no existe vacuna de actividad comprobada contra ZIKV ni tratamiento eficaz. No se registró circu- lación activa de CHIKV en Argentina en 2017.

 • Los brotes de fiebre CHIKV tienen una complicación: el desarrollo de reumatismo crónico post-enfermedad. No existen vacunas aprobadas para humanos ni terapias antivirales efectivas.

 • La gravedad de estas virosis contribuyó a un rápido progreso en el conocimiento de los procesos de infección y de la respuesta inmune. Pero sus vectores, Aedes aegypti y A. albopictus, continúan expandiéndose, lo que indica que la vacuna será el medio más efectivo para el control.

Se resume aquí información sobre estas arbovirosis en Argentina y Brasil, y se describen avances en el desarrollo y la evaluación de vacunas

Dengue, zika y chikungunya, tres arbovirosis transmitidas por mosquitos Aedes han tenido una rápida propagación en varias regiones del mundo en las últimas décadas, en especial en zonas tropicales y subtropicales húmedas, donde se encuentra el mosquito vector.

Aún no existen métodos de diagnóstico serológico totalmente específicos, ni tratamientos de eficacia comprobada para estas infecciones. La continua expansión de los principales vectores Aedes aegypti y A. albopictus está facilitada por varios factores: la resistencia a insecticidas, el calentamiento global, las lluvias e inundaciones, y el desarrollo urbano incontrolado con extensas áreas de pobreza1.

El dengue ha aumentado 30 veces su incidencia mundial en los últimos 50 años, y actualmente ya es endémico en más de 100 países. Cada año ocurren unos 390 millones de infecciones, de las que unos 96 millones presentan manifestaciones clínicas2.

La distribución geográfica del virus zika (ZIKV) se ha ampliado de manera sostenida desde que fue detectado por primera vez en el continente americano en 2015. Ya se han notificado casos en 31 países y territorios de las Américas3. La emergencia de esta virosis en áreas con cocirculación de otros flavivirus dificulta el diagnóstico diferencial4. La infección por ZIKV durante el embarazo se asocia con miles de casos de microcefalia en Brasil y con altas tasas de síndrome de Guillain-Barré5.6.

Los primeros casos autóctonos de fiebre chikungunya en las Américas ocurrieron en diciembre de 2013, en la parte francesa de la isla caribeña de St. Martin. Desde en- tonces, se ha confirmado la transmisión local en más de 43 países y territorios de la Región. La infección por el virus (CHIKV) produce enfermedad febril aguda con mialgia y poliartralgia, que tienden a cronificarse. Además, puede ser fatal en recién nacidos, ancianos, inmunodeprimidos, diabéticos, y sujetos con trastornos cardiovasculares, respiratorios o neurológicos7, 8

En el presente artículo se resume información sobre la situación epidemiológica actual de estas tres arbovirosis en la Argentina y en Brasil, país limítrofe con la incidencia más elevada en las Américas, y se describen algunos avances en el desarrollo y evaluación de vacunas.

Dengue

La mayor incidencia se registra en la zona Centro-Oeste

En la Argentina, el dengue se considera epidémico, predomina en ciertas áreas de las provincias de Salta, Formosa, Chaco, Misiones, Corrientes, Tucumán y Santiago del Estero, y se desplaza hacia el sur durante la estación estival. Desde su reemergencia en 1998, y hasta 2017, se registraron brotes todos los años, excepto en 2001 y 2005.

En 2017 se notificaron 641 casos, 301 de ellos confirmados y 340 probables. Se considera dengue probable un caso con fiebre de 2-7 días de duración, dos o más síntomas característicos y una prueba serológica positiva, o contacto con un caso confirmado de dengue en los 14 días anteriores. El 86% del total fueron autóctonos. Todos los casos confirmados fueron por serotipo DEN-1. La incidencia en ese periodo fue 7/100 0009.

Brasil es uno de los 30 países con mayor endemia de dengue en el mundo, con importantes brotes en 2015 y 2016, en que se registraron cerca de 1 700 000 y 1500 000 casos probables, cada año. En 2017 declinó la endemia, ya que hasta la semana epidemiológica 35 se habían notificado a OPS/OMS unos 220 000 casos. La mayor incidencia se registra en la zona Centro-Oeste10,11 .

> Inmunidad naturalmente adquirida

La recuperación de la infección por un virus del dengue proporciona inmunidad de por vida contra ese serotipo. Sin embargo, la inmunidad por anticuerpos neutralizantes solo confiere protección parcial y transitoria contra la infección subsiguiente por los otros tres serotipos del virus. Esto incrementa hasta 7 veces el riesgo relativo de sufrir enfermedad grave (fiebre hemorrágica por dengue y síndrome de shock por dengue, con permeabilidad vascular aumentada y trombocitopenia) en una segunda infección por otro serotipo del DENV12,13.

Los anticuerpos circulantes luego de una segunda infección son ampliamente neutralizantes (protección multifásica) y la enfermedad grave por infecciones posteriores es rara. El mecanismo que causa una mayor gravedad en la segunda infección por el DENV no se conoce bien, aunque varios factores inmunológicos podrían estar implicados en la patogénesis: la potenciación dependiente de anticuerpos, la llamada tormenta de citoquinas (su liberación excesiva e incontrolable) o las células T reactivas cruzadas. El intervalo de tiempo entre las infecciones y la secuencia viral también pueden ser importantes13,14.

>> La vacuna contra dengue

Dengue y fiebre amarilla (FA) son dos infecciones causadas por virus de la familia flaviviridae y transmitidas por mosquitos Aedes. Pero mientras la vacuna 17D contra FA se emplea desde hace ya más de 80 años, solo reciente- mente una vacuna recombinante tetravalente, Dengvaxia® (CYD-TDV), Sanofi-Pasteur, ha demostrado eficacia para la prevención de la enfermedad confirmada de dengue grave y la hospitalización en niños14,15.

Otras cinco vacunas candidatas se encuentran en distintas etapas de desarrollo. Para dos de ellas (desarro- lladas una por NIAID, EE.UU. y por el Instituto Butantan, Brasil, y otra por los laboratorios Takeda) los ensayos clínicos de fase III comenzaron en 2016. Las demás se hallan en etapa experimental15,17.

La vacuna 17D de virus vivo atenuado contra la FA, que ha servido de modelo para el desarrollo de vacunas contra dengue, tiene algunas contraindicaciones importantes: no se recomienda su administración a mayores de 65 años, inmunosuprimidos o timectomizados, infantes hasta 9 meses y embarazadas. Se han descripto efectos viscerotrópicos, con infección fulminante de hígado y otros órganos, semejantes a los de la FA. Los efectos neurotrópicos siguen a la invasión de cerebro por el virus vacunal que se replica allí. La frecuencia de estos accidentes post-vacunales se estima en - 2/100 000.

Más recientemente se desarrolló otra vacuna contra FA, XRX-001 (2 dosis), compuesta de virus 17D, cultivado en células Vero, inactivado con ß-propiolactona y adsorbido en adyuvante hidróxido de aluminio, que parece más segura que la vacuna atenuada viva 17D18,19.

Dengvaxia® es una vacuna quimérica tetravalente contra DENV, en la cual los genes estructurales (prM y E) de cada uno de los cuatro virus (DENV1-4) se insertaron individualmente para reemplazar a los virus de la FA en el esqueleto de la cepa vacunal 17D. De esta manera, se proporcionan los genes no estructurales de la FA para permitir la duplicación del virus quimérico, y la porción quimérica del virus de la FA produce la atenuación19,20.

Los análisis de seguridad y eficacia de Dengvaxia ®, fase III, se hicieron en 5 países del sudeste asiático (CYD14), en niños de 2-14 años, y en 5 países de América Latina (CYD15), para edades 9-16 años; incluyó 20869 niños (6949 de ellos recibieron placebo). En CYD15, se incluyeron niños sanos de ese rango de edades, en centros ubicados en Colombia, Brasil, México, Puerto Rico y Honduras.

Los países fueron seleccionados por su incidencia de dengue. La vacuna se administró en 3 dosis, al inicio y a los 6 y 12 meses. Aproximadamente 80% de los participantes de = 9 años CY14 y CY15, eran seropositivos para dengue al inicio del estudio. Además, se efectuó otro estudio en Tailandia (CYD23 y CYD57)20,21.

Los resultados de estos estudios Fase III mostraron una eficacia de la vacuna del 65.6%, en edades = 9 años para la prevención del dengue virológicamente confirmado, independientemente del serotipo. Se encontró diferente eficacia en seropositivos y en seronegativos: 81.9% (95% IC 67.2%-90.0%) y 52.5% (95% IC 5.9%- 76.1%) respectivamente. En =  9 años, la eficacia fue de 80.8% y 93.2% para hospitalización y dengue grave, respectivamente.

En estudios realizados en poblaciones con elevada seroprevalencia, esta vacuna demostró que podría evitar dos tercios de los casos de enfermedad causados por los cuatro serotipos del DENV. Los efectos adversos serios observados fueron similares en los grupos vacunados que en los controles (placebo): respectivamente 5% y 6% en CYD14, y 4.1% y 4.4% en CYD15.

Globalmente, se puede afirmar que la vacuna ejerce significativa protección contra el dengue grave y la hospitalización por dengue, en sujetos ya seropositivos al momento de la primera vacunación en todos los grupos etarios estudiados, pero el riesgo de hospitalización y dengue grave está significativamente aumentado para los seronegativos al momento de la primera vacunación.

Como medida precautoria temporaria, hasta que se cuente con los resultados de una completa revisión de estas evaluaciones (a través del Global Advisory Committee on Vaccine Safety and SAGE), la OMS recomienda que Dengvaxia® sea solo administrada a sujetos previamente infectados por dengue21,22. También se recomienda considerar su introducción en zonas de alta endemicidad, que se define como una seroprevalencia de al menos 70% en el grupo de edades en que la vacuna se aplique21,22.

De acuerdo al Ministerio de Salud de la Nación, Argentina no es un país endémico para dengue. Por lo tanto, la eficacia esperada de la vacuna debería ser analizada teniendo en cuenta los valores de eficacia en seronegativos, además de los hallados en seropositivos.

De ser aplicada en las regiones del país con alto riesgo de transmisión, tales como las contiguas a zonas endémicas de países vecinos, la vacunación resultaría eficaz en términos de costo-beneficio24,25. En marzo de 2017, ANMAT ha aprobado Dengvaxia para prevención de dengue en la Argentina, para edades entre 9 y 45 años, sin incluirla en el calendario nacional de vacunación,26.

Una cuestión que se plantea para zonas no endémicas es la seguridad de la vacunación para viajeros. Por ahora no hay respuestas positivas. Dengvaxia requiere tres dosis administradas en el curso de un año, y además podría representar riesgos para individuos susceptibles, seronegativos.

Hay dos vacunas tetravalentes que se hallan en evaluación Fase III: la desarrollada por NIAID de EE.UU. y manufacturada por el Instituto Butantan de Brasil sería prometedora para este uso, ya que ha demostrado proteger con una única dosis a adultos susceptibles contra exposición al DEN-2. Se espera mayor información sobre la vacuna Takeda27.

Zika

El ZIKV tiene un neurotropismo significativo, puede infectar y anular células del SNC, las neuronas y las células gliales

De acuerdo a la OMS, en su tabla de clasificación de países por su situación epidemiológica con respecto al ZIKV, la Argentina está en la categoría 1: áreas con nueva introducción del virus o reintroducción, con transmisión activa28. En 2016 se registró circulación de ZIKV por primera vez en la Argentina. En 2017 se notificaron 272 casos entre confirmados y probables (la mayor parte en Salta), en brotes de origen importado. Desde inicios de 2016, hasta la semana epidemiológica 47 de 2017 se registraron además 7 casos confirmados de síndrome congénito asociado a ZIKV (4 autóctonos y 3 importados)9.

 

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